최근 펜실베이니아 대학의 연구팀은 Cancer Cell 저널에 이와 관련된 최신 연구 진행 상황을 보고했습니다 . 연구진은 일부 혈액암 치료에 승인된 EZH1/2 억제제를 사용하여 암세포를 후생유전학적 수준에서 재프로그램하여 암세포의 면역원성을 향상시킬 수 있다고 제안했습니다. 고형 종양을 포함한 다양한 암에서 EZH1/2 억제제를 사용하는 실험은 CAR-T 또는 TCR-T 요법과 시너지 효과를 얻을 수 있습니다(1)

여러분 중 일부는 두 가지 표적 EZH1/2에 익숙하지 않을 수 있지만, 그것들이 히스톤 메틸트랜스퍼라제라는 것을 아는 한, 대략적으로 그 기능을 추측할 수 있습니다. 그것들은 일반적인 후성유전적 경로로, 전사 수준에서 핵심 유전자 발현을 침묵시킵니다. EZH2 과잉 발현은 확산성 대세포 B 세포 림프종 (DLBCL) 및 다양한 고형 종양과 같은 전형적인 혈액암에서 검출될 수 있으며 종양 미세환경 면역 억제 및 불량한 환자 예후와 관련이 있습니다. EZH1은 EZH2가 억제된 후 "예비 타이어" 역할을 할 수 있습니다[2].

따라서 이론적으로 EZH1/2를 억제하면 다양한 유형의 면역 요법을 여러 가지 방법으로 민감하게 만들 수 있습니다. 현재 두 가지 EZH1/2 억제제가 미국에서 공식적으로 마케팅 승인을 받았지만 여전히 단일 요법으로 사용되고 있으며 매우 소수의 암 유형에만 사용됩니다. 이번에 펜실베이니아 대학 연구팀의 탐구 목표는 EZH1/2 억제제가 CAR-T 또는 TCR-T 치료에 대한 민감성을 높일 수 있는지 평가하고, 이를 통해 적용 시나리오를 확대하는 것입니다.

연구자들은 먼저 EZH2 억제제(타제메토스타트)를 사용하여 CD19 표적 CAR-T 요법을 민감하게 만들려고 시도했습니다. 실험 결과, 생존을 위해 EZH2에 크게 의존하는 DLBCL과 같은 생식 중심 B 세포 림프종 의 경우 EZH2 억제제와 CAR-T 요법을 병용하면 암 세포에 대한 살상력을 크게 향상시킬 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 또한 CAR-T 내성을 발달시킨 세포주에도 효과적이며, EZH2 억제제는 T 세포에 독성을 일으키지 않습니다.

암세포의 단일 세포 시퀀싱은 EZH2 억제제 치료가 IFN-α/γ, TNF, IL-2/STAT5의 발현 수준과 같은 암세포를 죽이는 CAR-T 요법과 관련된 많은 핵심 분자와 신호 전달 경로를 상향 조절했으며, 암세포의 면역원성과 관련된 CD44 및 CXCL10 과 같은 분자를 인코딩하는 유전자의 발현 도 상당히 상향 조절되었음을 보여주었습니다. 위의 시험관 내 실험 결과는 마우스의 생체 내 실험에서 재현할 수 있습니다. 또한 실험은 EZH2 억제제로 전처리하면 CAR-T 세포와 암세포 간의 상호 작용을 상당히 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 즉, 접착 분자의 발현을 상향 조절함으로써 CAR-T 세포는 암세포에 대한 친화성이 더 높고 죽이기 쉽습니다.

동시에 T 세포도 EZH2를 발현하기 때문에 연구자들은 EZH2 억제제가 CAR-T 세포를 직접 조절하여 암을 억제하는 데 도움이 될 수 있는지도 구체적으로 평가했지만 실험 결과는 이 가능성을 배제했습니다. EZH2 억제제만으로 치료했을 때 CAR-T 세포의 다양한 역량은 크게 향상되지 않았습니다. 암 세포와 EZH2 억제제에 동시에 노출되었을 때만 EZH2 억제제가 암 세포의 면역원성을 향상시키고 CAR-T 세포를 진정으로 살아 있고 활동적으로 만들었습니다.

마지막으로 연구진은 실험 범위를 다른 혈액암 및 고형 종양으로 확대하여 EZH2 억제제와 EZH1/2 이중 억제제(발레메토스타트)가 혈액암에 대한 다른 표적(예: CD79, CD33 및 BCMA)을 표적으로 하는 CAR-T 세포의 살상력과 장기 효능을 증강시킬 수 있다는 것과 육종, HER2 양성 난소암/전립선암과 같은 EZH2-고발현 고형 종양에 대한 CAR-T 치료법 , 그리고 작용 기전 역시 암세포의 면역원성을 증강시키는 것이라는 것을 확인했습니다.

EZH2 억제제 또는 EZH1/2의 이중 억제는 세포 면역 요법을 효과적으로 민감하게 만들 수 있습니다.

연구자들은 이 연구에서 발견된 EZH1/2의 중요한 역할에 대한 현재의 전환 전략은 물론 임상 연구에서 승인된 EZH1/2 억제제를 CAR-T 요법과 함께 사용하여 복합 요법이 더 효율적이고 안전한지 확인하는 것이라고 논문에서 지적했습니다. 미래에는 EZH1/2 표적의 특성을 사용하여 고형 종양을 더 잘 죽일 수 있도록 CAR-T 요법과 같은 T 세포 요법의 해당 최적화를 고려할 수도 있습니다.

1.Porazzi P, Nason S, Yang Z, et al. EZH1/EZH2 inhibition enhances adoptive T cell immunotherapy against multiple cancer models[J]. Cancer Cell, 2025.

2.An R, Li Y Q, Lin Y L, et al. EZH1/2 as targets for cancer therapy[J]. Cancer Gene Therapy, 2023, 30(2): 221-235.

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