암세포 표면의 특정 단백질을 표적으로 삼는 CAR-T 세포 치료법은 화학요법에 잘 반응하지 않는 거대 B세포 림프종 환자의 약 절반에서 종양을 축소하거나 사라지게 할 수 있습니다. 그러나 CAR T세포 치료가 실패하거나 환자의 약 절반에서 발생하는 암이 재발하면 예후는 끔찍하다. 재발 후 평균 생존기간은 약 6개월입니다.

이제 스탠포드 의과대학 연구진은 1상 임상시험에서 암세포 표면의 다른 단백질을 표적으로 삼는 새로운 CAR-T 세포 치료법이 이들 환자의 예후를 크게 향상시킬 수 있다는 사실을 발견했습니다. 임상 시험에 참여한 38명 중 초기 CAR T세포 치료 후 재발한 37명 중 절반 이상이 암에 완전 반응을 보였습니다. 치료받은 전체 환자의 절반 이상이 치료 후 최소 2년 동안 생존했습니다. 관련 연구 결과는 2024년 7월 9일 란셋(Lancet ) 저널에 온라인 게재됐습니다 .

논문 제목은 'CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase 1 study'다. 1단계 연구

스탠포드 의과대학 조교수인 매튜 프랭크(Matthew Frank) 박사는 “이번 임상시험에 참여한 환자들은 평균적으로 4번의 사전 치료를 받았다”며 “이 환자들은 가능한 치료 옵션이 없었고 겁을 먹었다”고 말했다. 5~6개월 이내에 사망할 수 있지만 이번 임상 시험에서 우리는 매우 높은 지속성 완전 반응률을 확인했습니다. 이는 암이 발견되지 않는다는 의미입니다."

2017년 미국 식품의약국 ( FDA )의 승인을 받은 이 초기 CAR-T 세포 치료법은 환자에게서 T세포라고 불리는 면역 세포를 채취해 표면의 림프종 세포를 공격하는 데 도움이 되는 유전자를 삽입하는 과정입니다. CD19라고 불리는 단백질이다. 이번 임상시험에 사용된 CAR-T 세포치료제는 CD22라는 분자를 타깃으로 합니다.

2022년 9월, FDA는 대형 B 세포 림프종 에 대한 CD22 표적 CAR-T 세포 치료법을 획기적인 치료법으로 지정했습니다. 이는 중증 B세포 림프종의 치료를 크게 개선할 수 있는 특히 유망한 약물의 개발치료 및 검토를 가속화하기 위한 조치입니다.

스탠포드 의과대학 골수이식 및 세포치료 책임자인 데이비드 미클로스(David Miklos) 박사는 “이번 임상시험은 동물 전임상 연구 아이디어를 학술 의료센터의 환자에게까지 적용한 사례”라고 말했습니다. "특히 FDA는 예비 데이터 이후 연락을 받은 내용을 검토하고 우리가 획기적인 치료제 지정을 받기를 기다리지 말고 신청하도록 촉구했습니다. "이것은 우리가 더 큰 임상 시험에 참여하는 데 큰 도움이 될 것입니다." , Frank가 주도하고 있는 대규모 임상 2상은 미국 전역의 여러 현장에서 진행 중입니다.

CAR-T 세포치료제는 25세 미만 어린이와 젊은 성인의 재발성 또는 약물내성 미만성 거대 B세포 림프종 과 급성 림프 구성 백혈병 치료용으로 처음으로 FDA 승인을 받았습니다 .

6가지 CAR-T 세포 치료법은 현재 다양한 유형의 림프종, 다발성 골수종 및 급성 림프구성 백혈병을 치료하기 위해 승인되었습니다 . CAR-T 세포 치료제 중 4개는 건강한 B 세포와 암성 B 세포의 표면에 존재하는 CD19를 표적으로 삼고, 2개의 CAR-T 세포 치료제는 B세포 성숙 항원(B세포 성숙 항원)이라고 불리는 세포 표면의 또 다른 단백질을 표적으로 삼습니다.

CD22는 과학자들이 CAR-T 세포 치료의 두 번째 표적으로 한동안 표적으로 삼아온 성숙한 B 세포 표면의 또 다른 단백질입니다. 그 이유는 CD19를 표적으로 하는 CAR T 세포 치료법이 성공적인 경우가 많지만 암세포가 표면의 CD19 양을 줄이는 방법을 찾거나 체내 CAR T 세포가 장기간의 공격으로 인해 기능 장애를 일으키기 때문에 많은 환자가 빠르게 재발하기 때문입니다.

여러 예비 시험에서 CD19와 CD22를 모두 인식하는 CAR-T 세포를 시도했으며, 이 이중 표적 공격이 암세포가 치료를 회피하는 방법을 배우기 전에 암세포를 제거할 수 있는지 여부를 조사하는 것을 목표로 했습니다. 이러한 노력의 결과는 엇갈렸습니다. 더 많은 급성 림프구성 백혈병 환자가 이 이중 표적 CAR-T 세포 치료법에 반응했지만, 림프종 환자의 결과는 덜 만족스러웠습니다.

스탠포드 의과대학에서 실시한 임상시험에서 이 이중 표적화 CAR-T 세포 치료법은 어느 정도 효능을 얻었지만 CD19 단독을 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료법보다 더 효과적이지는 않았습니다. Frank, Miklos 및 동료들은 CD22만 목표로 삼으면 어떤 일이 일어날지 알고 싶었습니다.

저자들은 화학요법 등 이전 치료를 받은 후 암이 커지기 시작한 거대 B세포 림프종 환자 38명으로부터 T세포라고 불리는 면역세포를 수집했다. 한 명의 환자를 제외한 모든 환자는 CD19 표적 CAR-T 세포 치료를 받은 후 질병 진행을 경험했으며, 나머지 환자의 암세포는 표면에 CD19를 발현하지 않았습니다.

스탠포드 대학교 메디컬 센터의 세포 및 게놈 의학 연구소는 암 세포 치료 센터와 협력하여 T 세포를 성장시키고 CD22를 표적으로 삼도록 유전자 조작한 다음 이러한 CD22 표적 CAR-T 세포를 다시 주입했습니다. 38명의 환자 중 68%는 암이 줄어들었고 53%는 완전 반응을 보였습니다. 이는 암이 더 이상 발견되지 않는다는 것을 의미합니다.

프랭크는 "이러한 높은 반응률뿐만 아니라, 대부분의 반응은 평균 30개월의 추적 기간 동안 상당히 지속됩니다"라고 말했습니다. "이것이 대규모 임상 시험에서 확인된다면 우리가 할 수 있는 것 이상으로 발전할 것입니다. "또한 부작용은 대부분의 환자에게 최소화되고 관리 가능합니다."

이번 임상시험의 결과는 CD22를 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료법이 난치성 거대 B세포 림프종 환자의 일상적인 임상 치료에 대해 FDA 승인을 받기 전에 해결해야 할 일련의 장애물 중 첫 번째입니다. Miklos는 이것이 또한 의학과 연구의 결합의 장점을 강조한다고 믿습니다.

Miklos는 "우리는 스탠포드 대학교 의과대학에서 전임상 연구를 수행하고, 세포 제조 및 암세포 치료 센터에서 결과를 번역하고, 이곳에서 환자를 돌보고 있습니다. 이 파이프라인을 통해 우리는 연구와 임상 결과를 활용할 수 있습니다. 작동하지 않으면 접근 방식을 재조정하고 환자를 돕는 새로운 방법으로 신속하게 이동할 수 있습니다."

Frank는 "학술 의료 센터가 획기적인 치료법으로 지정되는 경우는 드물다. 이는 더 큰 규모의 임상 시험이 완료되어야 하며 FDA 승인이 보장되지는 않지만 이는 큰 성과"라고 지적했습니다. 팀의 모든 구성원을 위한 것이며 환자에게는 희망적인 신호입니다."

Matthew J Frank et al. CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase 1 study. Lancet, 2024, doi:10.1016/S0140-6736(24)00746-3.

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