펜실베이니아 대학의 연구원들은 Science 하위 저널인 Science Immunology에 CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies는 제목의 연구 논문을 발표했습니다.

이번 연구에서는 CD5가 CAR-T 세포의 활성화를 억제하고, CRISPR-Cas9 유전자를 사용하여 CD5를 녹아웃시키면 다양한 혈액 암 및 고형 종양 모델 에서 CAR-T 세포의 항종양 효과가 강화된다는 사실을 발견했습니다. 기계적으로, 전임상 모델에서 CD5 녹아웃은 향상된 T 세포 효과기 기능, 증가된 세포 독성, 생체 내 확장 및 명백한 독성 없이 지속성을 촉진했습니다.

이러한 발견은 CD5가 T 세포 기능의 주요 억제자이자 입양 T 세포 면역요법 의 잠재적인 면역 체크포인트임을 나타냅니다.

T 세포 치료의 임상적 성공에 대한 주요 장애물 중 하나는 최적이 아닌 T 세포 활성화와 T 세포 기능 장애 로 인한 주입 후 지속성 부족입니다 . 따라서 CAR 활성화 억제를 감소시키면 입양 T 세포 요법의 효능이 향상될 수 있습니다.

이번 최신 연구에서 연구팀은 시스테인이 풍부한 제거제 수용체 계열의 구성원인 CD5를 조사했습니다. CD5는 T 세포 수용체(TCR) 복합체와 연관되어 SHP1, CBL 및 CBL-B를 포함한 여러 매개체를 통해 CD5의 활성화를 억제합니다. 이전 연구에서는 종양 특이적 T 세포가 CD5 발현을 하향 조절하여 신속한 종양 내 적응 과정을 거치면서 TCR 신호 전달을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 더욱이, 항원에 만성적으로 노출된 말초 무신경성 CD8 + T 세포 에서 증가된 CD5 발현이 관찰되었다 . CD5 결핍 마우스는 야생형 마우스에 비해 B16 흑색종 의 종양 제어가 향상되었습니다 .

이전 연구에서는 CD5가 정상 T 세포에서도 발현되기 때문에 CD5 자체를 표적으로 하는 CAR T 세포에서 식인 풍습을 피하기 위한 전략으로 CD5 결실을 평가했습니다. 그러나 입양 전달된 T 세포에서 CD5의 유전적 녹아웃은 다른 T 세포 기반 면역요법을 강화하기 위한 전략으로 연구되지 않았으며 CAR-T 세포에서 CD5 억제 메커니즘은 불분명한 상태로 남아 있습니다.

이번 최신 연구에서 연구팀은 다중 혈액 악성 종양 및 고형 종양 모델을 표적으로 삼아 CAR-T 세포와 TCR-T 세포에서 CD5 유전자 녹아웃을 테스트했습니다.

연구팀은 이러한 입양 전달된 T세포의 항종양 효과가 크게 강화되는 것을 관찰했는데, 이는 T세포의 확장 및 지속성 강화와 관련이 있다. 더욱이, 관찰된 항종양 효과는 입양 T 세포 치료에 대한 진행 중인 임상 시험에서 가장 일반적으로 표적이 되는 유전자 결실인 PD-1 녹아웃의 효과를 초과했습니다.

CD5 녹아웃 CAR-T와 PD-1 녹아웃 CAR-T 세포치료제의 비교

기계적으로 연구팀은 CD5 녹아웃 CAR-T 세포에서 T 세포 활성화 관련 경로가 RNA 수준에서 상향 조절되고, 세포독성 기전 유전자의 발현이 강화되는 것을 관찰했습니다.

전반적으로, 이 연구는 CD5가 CAR-T 세포의 주요 음성 조절자이자 입양 T 세포 면역요법의 잠재적인 면역 체크포인트임을 입증합니다.

 

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