새로운 연구에서 미시간 대학교 로겔 암 센터(University of Michigan Rogel Cancer Center)의 연구자들은 신체 면역계 의 첫 번째 방어선 역할을 하는 가장 일반적인 유형의 백혈구 와 CAR-T 세포 면역요법의 심각한 합병증 사이의 연관성을 밝혔습니다. 그들의 결과는 호중구가 DNA를 떨어뜨려 구조 네트워크를 형성하는 NETosis라는 과정이 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 발생에 기여할 수 있음을 시사하며, CRS는 생명을 위협하는 면역 체계의 과잉 활성화 가능성 중 하나입니다.

관련 연구 결과는 최근 Blood Advances 저널에 "Longitudinal plasma proteomics in CAR T–cell therapy patients implicates neutrophils and NETosis in the genesis of CRS"라는 제목으로 게재되었습니다.



Muneesh Tewari 교수와 최성원 교수가 이끄는 이 저자들은 증상이 나타나기 전에 환자의 CRS 가능성을 예측할 수 있는 NETosis의 바이오마커로 특정 단백질을 확인했습니다.

테와리 박사는 미국 식품의약국 ( FDA )이 알코올 중독 치료에 사용되는 디설피람 등 호중구에 영향을 미치는 일부 약물을 승인했다고 설명했습니다. 이러한 약물은 일반적으로 다른 질병을 치료하는 데 사용되지만 NETosis를 억제하고 CRS를 예방하는 데에도 사용될 수 있습니다.

Tewari는 "우리는 호중구에 의해 형성된 '네트워크'의 일부이며 CRS가 발생할 수 있다는 징후인 바이오마커를 식별했습니다. 이러한 강력한 상관관계 외에도 우리는 NETosis가 CRS 발생에도 기여한다는 가설을 세웠습니다. 우리는 이 아이디어를 테스트하기를 희망합니다. 전임상 모델과 궁극적으로 임상 시험에서 우리가 이 네트워크의 형성을 억제하고 환자의 CRS 위험을 줄일 수 있는지 여부를 확인합니다."

환자의 70% 이상에서 CRS가 발생하며, 이 중 약 15~20%는 중증이고 환자가 저혈압, 심박수 증가, 호흡곤란, 주요 장기 부전등이 있습니다.

환자들은 CAR-T 세포 주입을 받은 후 일주일 이내에 CRS가 발생합니다. Tewari는 CRS 증상이 나타나기 전 첫 주에 발생하는 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없다고 설명했습니다. 이러한 지식 부족을 고려하여 저자는 CAR-T 세포 치료를 받은 환자(나중에 CRS가 발병한 환자와 그렇지 않은 환자 모두)의 혈액 샘플에서 수백 개의 단백질을 측정하기 위해 단백질체 프로파일링을 사용했습니다.

테와리는 "우리는 CRS가 발생한 환자와 그렇지 않은 환자에서 다르게 나타나는 수십 개의 단백질을 발견했다. 또한 환자가 CRS가 발생하기 전에, 심지어 CRS가 발생하기 전에 존재하는 것으로 보이는 단백질도 10개 미만으로 발견했다"고 설명했다. 치료를 받기 전부터 차이가 존재하는 것 같습니다."

Blood Advances, 2024, doi:10.1182/bloodadvances.2023010728

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저자들은 또한 CRS가 발생함에 따라 시간이 지남에 따라 혈장 내 어떤 단백질이 변하는지 분석했습니다. Tewari는 "우리는 호중구와 관련된 단백질의 변화를 발견했습니다. 이를 통해 호중구와 NETosis에 대해 더 많이 배울 수 있었습니다."라고 말했습니다.

NETosis의 과정은 그 이름에 걸맞게 살아갑니다. 예를 들어, 박테리아 감염의 초기 단계에서 종종 발생할 수 있는 것처럼 호중구가 활성화되면 호중구는 세포핵 내에 단단히 포장된 DNA를 박테리아를 가두어 포함하는 메쉬워크로 방출합니다.

Tewari는 CRS가 발생하는 환자의 경우 "박테리아 자체가 없음"에도 불구하고 호중구가 혼란스러워지고 마치 침입자가 있는 것처럼 행동한다고 ​​설명했습니다. "우리는 아직 이유를 모르지만 일부 환자의 호중구가 활성화되어 매우 경계 상태에 있습니다. 그들은 전체 면역 체계를 활성화하고 신체가 과잉 반응하기 쉽게 만드는 이러한 메쉬워크를 형성했습니다. , 사이토카인의 양을 증가시켜 CRS를 생성합니다.”

Tewari는 FDA가 승인한 특정 약물이 NETosis를 억제하는 데 도움이 될 수 있는지 확인하기 위한 임상 시험을 계속하는 것 외에도 이 연구는 스트레스가 세포 수준에서 신체에 어떤 영향을 미치는지 밝히는 데 도움이 될 수 있다고 말했습니다. Tewari는 "우리는 활성화된 면역체계가 특히 CRS의 경우 결과에 어떻게 영향을 미치는지 점점 더 많이 보고 있습니다. 심리적 스트레스가 호중구 기능에 영향을 미친다는 초기 데이터가 있습니다. 이 연구는 퍼즐의 일부입니다. 질문의 또 다른 부분은 다음과 같습니다. 스트레스가 어떻게 신체에 부정적인 영향을 미치고 질병으로 이어질 수 있는지에 대한 더 깊은 이해를 제공합니다."

출처입니다

Christopher Flora et al. Longitudinal plasma proteomics in CAR T–cell therapy patients implicates neutrophils and NETosis in the genesis of CRS. Blood Advances, 2024, doi:10.1182/bloodadvances.2023010728.

 

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