Mooney 팀의 이번 연구는 엔지니어링을 사용하여 암을 방어하는 면역 체계의 핵심 능력인 다세포 상호 작용을 연구발표했습니다. 이 기술은 CAR-T 세포 치료를 받았지만 아직 혜택을 받지 못한 많은 암 환자의 삶을 크게 변화시킬 수 있습니다.

CAR-T 세포치료제는 기존에 치료가 불가능했던 혈액암 치료법을 바꾸고 있습니다.

6개의 승인된 CAR-T 세포 제품은 20,000명 이상의 사람들을 치료했으며 500개 이상의 임상 시험이 진행 중입니다.

그러나 매사추세츠 종합병원의 최근 연구에 따르면 CAR-T 세포 치료를 받은 림프종 , 골수종, B세포 급성 림프구성 백혈병 환자 100명 중 24%는 부분 반응만 보였고, 20%는 무반응을 보였습니다.

CAR-T 세포는 소위 "키메라 항원 수용체(CAR)"를 도입하여 환자 자신의 T 세포에서 생산됩니다. 이러한 세포 표면에 배열된 CAR을 통해 특정 암세포를 찾아 죽일 수 있습니다 . 시간과 비용이 많이 드는 엔지니어링과 체외 확장을 거쳐 동일한 환자에게 살아있는 치료법으로 다시 투여됩니다.

연구원들은 치료 결과가 환자에게 주입된 CAR-T 세포 제제의 품질이 좋지 않거나, CAR-T 세포가 환자 체내에서 오래 생존하지 못하거나, 항바이러스제 투여 등 다양한 상황이 원인일 수 있다고 추측하고 있습니다. 이러한 결함을 극복하고 CAR-T 세포 생산 과정과 환자의 체내 효능을 더욱 향상시키기 위해서는 새로운 치료 전략이 필요합니다.



이제 새로운 연구에서 Harvard의 Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering과 Harvard John Paulson School of Engineering and Applied Sciences의 연구원들은 생분해성 지지체 물질 형태의 간단한 개입 방법을 개발했습니다. 이 지지체 물질은 아래에 국소적으로 주입될 수 있습니다. 전달 후 CAR-T 세포를 재자극하여 효능을 향상시키는 데 사용됩니다.

관련 연구 결과는 최근 Nature Biomedical Engineering 저널에 게재되었습니다.

이 논문은 "Subcutaneous biodegradable scaffolds for restimulating the antitumour activity of pre-administered CAR-T cells"입니다.

비치료적 용량의 CAR-T 세포로 치료한 공격적인 혈액학적 종양이 있는 쥐에서 저자의 T 세포 강화 지지체(TES)는 종양 성장을 유의하게 억제하고 이들 쥐의 생존 기간을 연장했습니다. CAR-T 세포의 향상된 치료 효과는 TES가 혈액 순환에서 CAR-T 세포의 수를 증가시키고 종양을 죽이는 T 세포 아형으로 분화하도록 유도할 수 있다는 사실에서 출발합니다.

논문의 교신저자이자 Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering의 창립 핵심 교수진인 David Mooney 박사는 이렇게 말했습니다. 비용이 많이 드는 CAR-T 세포 제조 과정을 단순화할 수 있는 안전하고 간단한 방법을 제공합니다."

CAR 수용체의 도입 외에도 효능(세포 내부성)을 더 잘 유지하기 위해 환자의 T 세포에 다른 유전자 변형이 이루어지거나 백신에서 영감을 받아 다른 부분을 표적으로 하는 많은 CAR-T 세포 자극 방법이 개발되었습니다. 면역 체계 는 종양 세포를 공격하는 CAR-T 세포를 지원합니다 .

그러나 이러한 접근 방식의 대부분은 CAR-T 세포 제조 중 더 복잡한 세포 조작과 세포 내재적 접근 방식 또는 인체 내에서 세포 외적 접근 방식으로 생성된 세포의 거동을 제어하는 ​​등 새로운 과제를 수반합니다.

논문의 공동 제1저자인 David Zhang은 "이전에 우리 팀은 APC가 일반적으로 존재하는 항원 제시 세포(APC)를 시뮬레이션하여 배양 접시에서 면역 요법을 위한 T 세포를 확장하기 위한 생체 재료 지지체를 설계했습니다"라고 말했습니다. 개념은 또한 종양 항원을 CAR T 세포에 제시함으로써 신체의 CAR T 세포를 효과적으로 자극하는 데 사용될 수도 있습니다. TES는 본질적으로 가성 림프절 역할을 합니다."

TES 생체재료 지지체는 작은 생분해성 메조다공성 실리카 막대(MSR)로 구성되며, 피하 주사 후 3차원 세포 투과성 지지체 구조로 자가 조립될 수 있으며 작은 혈관을 통해 혈액 순환과 연결됩니다 . TES에는 인터루킨-2(IL-2)라는 가용성 분자가 포함되어 있으며, 이는 지속적으로 방출되어 혈액 순환에서 TES로 들어가는 T 세포의 증식을 자극합니다.

또한 MSR은 T 세포가 림프절에서 만나는 APC 외부 세포막을 모방하기 위해 지질 이중층으로 코팅되어 있습니다. 이 지질층은 APC에 의해 제시된 종양 항원이 일반적으로 T 세포 수용체를 자극하는 방식과 유사한 방식으로 T 세포 표면의 T 세포 수용체에 항-CD3 및 항-CD28이라는 두 개의 항체 분자를 제시합니다. 이러한 방식으로 CAR-T 세포의 수가 증가하고 종양을 죽이는 T 세포 하위 유형으로 분화됩니다.

Nature Biomedical Engineering 2024, doi:10.1038/s41551-024-01216-4

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먼저, 이들 저자는 TES에서 항-CD3:항-CD28 항체의 최적 비율과 양을 결정했습니다. 이는 시험관 내에서 배양된 CAR-T 세포의 최대 수를 모집하고 이들이 다음과 같은 가능성을 가진 "효과기 T 세포"가 되도록 유도하는 데 도움이 됩니다. 종양 세포를 죽여라." TES를 생쥐의 피하 주사했을 때 동물의 혈관에 연결되어 3주 이상 혈관화된 결절의 흔적이 유지되었습니다.

이 다공성 네트워크를 관통하는 세포의 60% 이상이 면역체계의 첫 번째 방어선 역할을 하는 백혈구의 일종인 호중구입니다. T 세포는 훨씬 작지만 여전히 상당한 비율을 차지합니다. 종양 세포(또는 병원체)에 대한 지연된 표적 특정 면역 방어 시스템의 일부입니다.

공동 제1저자인 조슈아 브록만(Joshua Brockman) 박사는 “경미한 염증을 유발함으로써 TES 지지체는 혈관화를 자극하고 특정 종류의 면역 세포를 유인하는데 도움을 주며, 이는 TES를 수동적으로 통과하는 면역 세포의 수를 증가시킬 것”이라고 말했습니다. "다른 시점에 주입된 TES 지지체를 다시 제거하고 이를 CAR-T 세포와 함께 배양한 후 이들 세포의 활성화 수준을 측정함으로써 우리는 TES 지지체가 CAR-T를 자극할 수 있다는 결론을 내릴 수 있었습니다. "

치료 촉진제로서 TES의 잠재력을 테스트하기 위해 저자는 여러 기관에 영향을 줄 수 있는 B 세포 발암 으로 인한 혈액암인 인간 버킷 림프종의 임상적으로 관련된 마우스 모델을 사용했습니다. 그들은 먼저 쥐에게 인간 림프종 세포를 주입한 다음 종양을 위해 개발된 치료 용량의 CAR-T 세포를 주입하고 마지막으로 동물의 피부 아래에 TES 지지체를 주입했습니다.

중요한 것은 IL-2, 항CD3 및 항CD28 인자를 함유한 TES 스캐폴드는 이러한 세 가지 인자가 결여된 블랭크 TES에 비해 순환하는 CAR-T 세포의 수를 5배 이상 증가시켰으며 더 많은 CAR-T 세포가 살해 가능성을 획득했다는 것입니다. 종양 세포. 동일한 상황에서 암을 치료하기에 충분하지 않은 낮은 용량(완치 용량)의 CAR T 세포를 사용했을 때 CAR T 세포가 더 많이 증식했습니다.

Zhang은 "TES 지지체는 CAR-T 세포를 다공성 구조로 흡수하고 이들의 증식, 활성화 및 분화를 촉진하며 결국 혈류로 들어가 종양 살해 기능을 발휘합니다. 중요한 것은 치사량 이하의 용량을 투여받는다는 것입니다. 세포와 빈 TES 지지체를 가진 CAR-T 림프종 쥐는 빠르게 파종성 암에 굴복한 반면, CAR-T 세포와 완전한 기능의 TES 지지체를 주입한 림프종 쥐는 훨씬 더 오래 생존했습니다."

Brockman은 "이 공격성 림프종 마우스 모델은 개념 증명을 제공하는 이상적인 도구입니다. 그러나 이는 치료 과정에서 많은 양의 세포 독성 T 세포 잠재력이 필요한 질병의 진행 단계에 있는 암 환자에 해당합니다."라고 덧붙였습니다. 인간 환자에게 사용하기 위해 TES 지지체를 추가로 번역하려면 종양에 대한 CAR-T 세포의 기억력을 동시에 향상시키기 위해 보다 지속적이고 균형 잡힌 접근 방식이 필요할 수 있습니다."

Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering의 창립 이사인 Donald Ingber는 다음과 같이 말했습니다. "Money 팀의 이번 연구는 공학을 사용하여 우리 면역 체계의 암 방어 능력의 핵심인 다세포 상호 작용을 시뮬레이션할 수 있는 능력을 보여줍니다. 이 연구 기술은 CAR-T 세포 치료를 받았지만 아직 혜택을 받지 못한 많은 암 환자의 삶을 크게 변화시킬 수 있습니다

출처입니다

 

David K. Y. Zhang et al. Subcutaneous biodegradable scaffolds for restimulating the antitumour activity of pre-administered CAR-T cells. Nature Biomedical Engineering, 2024, doi:10.1038/s41551-024-01216-4. 

 

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