다나-파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute)와 하버드 의과대학 연구진은 Nature Biotechnology 저널에 A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells는 제목의 연구 논문을 발표했습니다 .

연구팀은 BCMA 항원과 IL-2 관련 독성을 융합해 CAR-T 또한 종양 재발 을 효과적으로 예방하고 낮은 CAR-T 세포 용량으로 CAR-T 세포를 강화할 수 있습니다.

CAR-T 세포 활동과 지속성을 향상시키기 위해 다음과 같은 여러 전략이 개발되었습니다.

1) 4-1BB, CD28 또는 이들의 조합과 같은 공동자극 도메인의 선택

2) 경로의 고갈 또는 활성화를 조절하기 위해 게놈 편집 기술을 사용합니다.

3) 유도 시스템을 사용하여 CAR-T 세포에 사이토카인 및 그 수용체(예: IL-7, IL-12, IL-15 또는 이들의 조합)의 발현을 제공합니다.

4) 억제 분자(예: IL-4)와 T 세포 적합도를 유도하도록 설계된 세포내 도메인(예: IL-7 내부 도메인)에 결합하도록 설계된 수용체를 특징으로 하는 스위치 구성을 사용합니다.

IL-2 및 IL-2 수용체(IL-2R) 시스템을 사용하여 IL-2R 조작된 CAR-T 세포에 IL-2를 우선적으로 전달하는 흥미로운 접근법이 설계되었습니다. CAR 간의 상호작용을 촉진하기 위한 대체 방법이 개발되었습니다. -T 세포 및 수지상 세포를 통해 수지상 세포를 통한 공동 자극을 제공합니다. 이러한 다각적인 전략은 큰 가능성을 제시하지만 CAR-T 세포에 대한 추가 엔지니어링 단계가 필요하므로 복잡한 설계 및 조작, 잠재적인 면역원성 및 잠재적인 DNA 돌연변이 위험을 포함한 내재적인 문제가 발생합니다 . 또한 CAR-T 세포의 추가 유전자 편집 변형은 독성을 악화시킬 수 있습니다. 따라서 연구자들의 상당한 노력에도 불구하고 이러한 방법의 임상 적용은 여전히 ​​제한적입니다.

본 연구에서는 CAR-T 세포에 추가적인 유전적 변형을 도입하지 않고 위와 같은 한계점을 극복하기 위해 항원 기반 CAR 인핸서(CAR Enhancer, CAR-E)를 개발하였습니다.

이 접근법에는 표적 항원(예: BCMA)을 증폭제(예: IL-2)와 융합하여 CAR-T 세포의 정확한 표적화를 가능하게 하고 주입 후 면역조절제의 우선적 전달을 촉진하는 것이 포함됩니다. 연구팀은 T세포 활성화를 촉진하고 T세포의 항종양 활성을 강화할 수 있는 사이토카인 IL-2를 증폭제로 선택했습니다.

연구팀은 다발성 골수종을 치료하기 위해 BCMA CAR-T 세포를 사용하여 이 전략을 입증했으며 , 여기서 CAR-E는 IL-2에 융합된 BCMA로 구성됩니다. 이는 항원-CAR 결합 시 CAR-T 세포에서 IL-2 신호전달을 선택적으로 유도하여 T 세포 활성화 및 항종양 활성을 강화하는 동시에 IL-2 관련 독성을 감소시킵니다.

결과는 BCMA CAR-E가 CAR-T 세포에 선택적으로 결합하여 CAR-T 세포 증식, 종양 세포 제거 및 기억 CAR-T 세포 발달을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 기억 세포는 다시 자극을 받을 때 재확장하는 능력을 유지하여 종양 재발을 효과적으로 예방합니다. 메커니즘 연구를 통해 CAR 및 IL-2 수용체의 내부 도메인이 CAR-E의 작용 메커니즘에 관여한다는 사실이 추가로 밝혀졌습니다. 본 연구에서 개발된 CAR-E 접근법은 특정 엔지니어링의 필요성을 없애고 더 낮은 세포 용량으로 CAR-T 세포 치료를 가능하게 합니다.

낮은 용량의 CAR-E는 여전히 효과적이며, 지속적인 CAR-T 세포는 재확장하고 종양 재발을 예방하는 능력을 유지합니다.

전반적으로, 이 연구는 CAR-E가 CAR-T 세포 기능과 지속성을 선택적으로 향상시킨다는 것을 보여줍니다. 이 접근법은 잠재적인 독성을 최소화하기 위해 복용량과 치료 요법을 최적화할 수 있는 즉시 이용 가능한 치료 옵션을 제공합니다.

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