새로운 전임상 연구에서 펜실베이니아 대학교 페렐만 의과대학과 에이브럼슨 암센터 연구원들은 CRISPR-Cas9 기술을 사용하여 T 세포 표면에서 발견되는 CD5 단백질의 코드를 녹아웃함으로써 유전자가 다음을 수행할 수 있음을 발견했습니다. 고형 종양을 포함한 다양한 암에 대한 CAR-T 세포 치료의 효능을 크게 향상시킵니다 .

관련 연구 결과는 사이언스 이뮤놀로지(Science Immunology ) 2024년 7월호에 'CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies' 라는 제목으로 게재됐습니다.

이 새로운 연구는 CD5를 제거하는 것이 좋은 기술일 수 있음을 시사합니다. 이들 저자는 CD5가 T 세포 효율성을 억제하는 강력한 면역 체크포인트라는 사실을 발견했습니다. 그들은 CD5를 제거하면 다양한 전임상 암 모델에서 CAR-T 세포의 항암 활성이 크게 향상된다는 사실을 발견했습니다.

논문 교신저자이자 펜실베이니아 대학교 페렐만 의과대학 혈액종양학 조교수인 마르코 루엘라(Marco Ruella) 박사는 "우리는 전임상 모델에서 CD5 결실이 CAR-T 세포의 기능을 크게 향상시키는 것을 발견했습니다. 우리는 전임상 모델에서 관찰된 놀라운 효과는 CD5 유전자 녹아웃이 CAR-T 세포 기능을 향상시키는 일반적인 전략일 수 있음을 시사합니다."

면역 체크포인트 메커니즘은 면역 반응이 너무 공격적으로 변하여 부수적인 조직 손상을 일으키는 것을 방지하는 데 도움이 되는 조절 스위치입니다. 암은 종종 항암 면역 반응을 억제하기 위해 이러한 메커니즘을 탈취합니다.

과학자들은 이필리무맙(ipilimumab), 니볼루맙(nivolumab)을 포함한 최초의 성공적인 면역 체크포인트 억제제 치료법 중 하나이자 펨브롤리주맙의 표적이었던 PD-1 및 CTLA-4를 포함한 여러 주요 면역 체크포인트 단백질을 확인했습니다.

이러한 단백질을 코딩하는 유전자를 유전적으로 제거하여 CAR-T 세포 치료법을 강화하는 연구가 진행 중인 반면, 과학자들은 아직 발견되지 않은 암이 이용하는 다른 면역 체크포인트 메커니즘이 있다고 믿고 있습니다.

이 저자들은 CAR-T 세포에서 CD5의 역할을 연구하기 전에 처음에는 종양 표적으로 CD5에 중점을 두었습니다. CD5 단백질은 효과적인 면역요법 옵션이 없는 두 가지 희귀 혈액암 인 T세포 림프종 과 T세포 급성 림프구성 백혈병 의 암성 T세포 표면에서 고도로 발현됩니다 . 특히 현재 시판 중인 상용 CAR-T 세포치료제 중 T 세포 림프종 치료용으로 승인된 제품은 하나도 없습니다 .

Ruella와 그녀의 팀은 이러한 악성 종양을 치료하기 위해 CD5 양성 세포를 표적으로 삼는 CAR-T 세포를 처음 설계했지만 CAR-T 세포가 자연적으로 CD5를 발현하기 때문에 CAR-T 세포에서 CD5를 녹아웃시켜야 한다는 것을 빨리 깨달았습니다. CAR-T 세포가 서로 죽이는 것을 방지합니다.

​Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adn6509​ 

이에 CRISPR-Cas9 기술을 이용해 CAR-T 세포의 CD5 유전자를 제거해 얻은 CAR-T 세포가 서로 공격하지 않도록 했습니다. 다양한 T 세포 악성 종양에 대한 실험에서 CAR-T 세포의 CD5 유전자를 녹아웃시키면 그 효과가 크게 향상되었습니다.

그러나 이들 저자들은 CD5 유전자 결실이 혈액암과 고형암에 대한 다양한 CAR-T 세포 제품의 항종양 효과를 광범위하게 향상시킬 수 있다는 것을 곧 깨달았습니다. 실험실 연구에서 그들은 B세포 백혈병 및 림프종, 췌장암 및 전립선암을 포함하여 CD5를 운반하지 않는 다른 암을 표적으로 삼도록 설계된 CAR-T 세포에서 CD5 녹아웃 전략을 테스트했을 때 종양학적 결과에 대한 저항성을 발견했습니다. 비슷하게 개선되었습니다.

이들 저자는 CD5가 고갈된 CAR-T 세포의 증가된 증식과 생존뿐만 ​​아니라 향상된 암세포 사멸 활성을 관찰했는데, 이는 알려진 면역 체크포인트 단백질인 PD-1을 코딩하는 유전자를 녹아웃시킨 후 관찰된 효과를 초과하는 것입니다. 그들은 또한 CD5 녹아웃이 다른 T 세포의 항암 활성을 향상시키는 것을 발견했으며, 이는 CD5가 이들 세포에서 중요한 면역 체크포인트 단백질임을 다시 나타냅니다.

새로운 연구에서 저자들은 CD5 녹아웃의 분자적 메커니즘에 대해 자세히 설명하여 이것이 T 세포 활성화 및 세포 사멸 효능과 관련된 유전자의 활동을 향상시킨다는 것을 보여주었습니다. 종양 생검에 대한 대규모 데이터베이스를 분석함으로써 그들은 또한 T 세포에서 상대적으로 낮은 CD5 발현이 더 나은 환자 결과와 관련이 있음을 발견했습니다.

CD5 녹아웃 CAR-T 세포를 사용한 1상 임상시험이 곧 CD5 유전자 보유 T세포 림프종 환자 모집을 시작하려고 합니다. Ruella는 "CD5 녹아웃 전략이 이러한 임상 시험에서 안전하고 효과적이라면 더 넓은 범위의 암에 대해 테스트할 수 있을 것입니다. 우리는 이 새로운 연구가 '벤치에서 임상으로 옮겨가는' 것을 보게 되어 기쁘게 생각합니다."라고 말했습니다 .

Ruchi P. Patel et al. CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies. Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adn6509.

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