2024년 10월 4일 네이처 공식 홈페이지 헤드라인에 공여세포를 이용한 세계 최초 자가면역 질환을 완화시킨다는 제목의 연구가 게재됐으며 , Cell 저널에 게재된 중국 연구팀의 연구 결과가 소개됐습니다. 

이 Cell 논문에서 Bangyao Biotech, 해군 의과대학 부속 Changzheng 병원, 화둥 사범 대학, Zhejiang University School of Medicine 제2 부속 병원의 연구원들은 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 사용하여 건강한 세포에서 유래된 유전자를 변형하기 위해 협력했습니다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 차세대 동종 보편적 CAR-T 치료법을 개발하기 위해 유전적으로 조작되었으며, 이는 중증 자가면역 질환을 앓고 있는 3명의 환자(여성 1명, 남성 2명)가 장기적인 관해를 달성하는 데 도움이 되었습니다 .

이들 중국 환자 3명은 (자신의 세포가 아닌) 기증자 세포를 CAR-T 세포치료제로 치료를 받은 최초(세계 최초)의 자가면역질환 환자라는 점도 언급할 만합니다. 자가면역질환 CAR-T 세포 치료에 관한 학술지 셀(Cell)에 세계 1위를 차지했습니다. 이 획기적인 발전은 자가면역질환 치료를 위한 CAR-T 세포치료제의 대규모 생산을 향한 중요한 첫 단계이기도 합니다.

본 연구는 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 활용해 동종 CD19 표적 CAR-T 세포를 유전적으로 조작해 면역 거부 문제를 해결함으로써 차세대 동종 보편적 CAR-T 치료법(TyU19)을 개발하고 치료에 성공했습니다. 난치성 면역 매개 괴사성 근육병증 환자 1명과 미만성 피부 전신 경화증 환자 2명. 치료 후 6개월의 추적 기간 동안 3명의 환자 모두 심각한 증상 완화, 질병 임상 반응 지수 점수의 상당한 개선, 염증 및 장기 섬유증의 역전을 경험했으며 사이토카인 방출 증후군이나 기타 심각한 부작용은 없었습니다.

이러한 임상 결과는 상용 범용 CAR-T 세포가 중증 난치성 자가면역 질환 치료에 매우 안전하고 효과적이라는 것을 입증합니다.

치료를 받은 환자 중 한 명인 상하이 출신의 공 씨(57세)는 결합 조직에 영향을 미쳐 피부가 굳어지고 광범위한 장기 손상을 일으키는 전신 경화증(SSc)을 앓고 있었습니다. 치료 3일 후, 그는 피부가 느슨해지는 것을 느꼈고 손가락을 움직이고 입을 다시 열 수 있었습니다. 2주 동안 치료를 받은 후 그는 직장에 복귀할 수 있었습니다. 치료를 받은 지 1년이 넘은 지금, 그는 "새삶을 살고 있는거 같다"고 말합니다.

키메라 항원 수용체 T 세포 치료법(CAR-T 세포 치료법)의 출현은 최근 암 면역치료 분야에서 획기적인 발전을 이루었으며, 2017년부터 미국 FDA는 6종의 CAR-T 세포 치료법을 시판용으로 승인했습니다.

최근 몇 년 동안 CAR-T 세포 치료법은 전신성 홍 반성 루푸스 및 다발성 경화증 과 같은 자가면역 질환에서도 큰 가능성을 보여주었습니다. 이러한 질환은 자신의 조직을 공격하는 자가항체를 생성하고 방출하는 비정상적인 면역 세포로 인해 발생합니다. 하지만 현재 시판중인 CAR-T 세포치료제는 모두 유전공학을 위해 환자 자신의 면역세포를 사용하기 때문에 치료 비용이 매우 비싸고, 시간이 많이 걸리고, 개인 맞춤치료입니다.

따라서 연구자들은 건강한 기증자의 면역 세포를 사용하여 기성 CAR-T 세포 제품을 만들기 위해 노력하기 시작했습니다. 이론적으로 기증자 한 명의 세포는 수백 명에게 치료를 제공할 수 있으며, 이는 생산 규모를 크게 확대하고 생산 비용을 절감하며 이를 통해 CAR-T 세포 치료의 접근성을 크게 향상시키고 더 많은 환자에게 혜택을 줄 수 있습니다. 이 접근법은 암 환자를 대상으로 한 임상 시험에 사용되었지만 지금까지 결과는 제한적이었습니다.

Cell에 발표된 이번 연구는 자가면역질환 치료에서 기증자 세포의 기성 CAR-T 세포 치료법(이 치료법은 Bangyao Biotech이 개발함)의 결과를 최초로 보고한 것입니다. 6개월 이상 경과한 환자는 계속 질병을 앓고 있는 상태입니다. 임상시험을 주도한 해군의대 부속 창정병원 서후지(Xu Huji) 교수는 자가면역질환 환자 24명도 세포치료를 받았고 전반적인 치료 결과가 긍정적이었다고 말했습니다.

CAR-T 세포 치료는 일반적으로 치료받은 환자로부터 자가 T 세포를 추출한 다음 유전공학 기술을 사용하여 이 세포가 B 세포를 표적으로 하는 CAR 단백질을 발현하도록 만든 다음 이러한 변형된 CAR-T 세포를 환자의 신체에 다시 도입해야 합니다.

건강한 기증자가 기증한 T 세포를 기반으로 한 CAR-T 세포는 일반적으로 환자의 자가 CAR-T 세포와 유사합니다. 연구팀은 21세 여성 기증자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 T 세포를 분리했습니다. 세포에 항-CD19-CAR을 코딩하는 렌티바이러스를 먼저 형질도입하여 CD19 표적화 CAR-T 세포를 구축한 다음 CRISPR-Cas9 유전자 편집 도구를 사용하여 CAR-T 세포의 5개 유전자( HLA-A, HLA)를 녹아웃시켰습니다. -B, CIITA, TRAC 및 PD-1 ), 마지막으로 동종 T 세포에 의해 유발되는 이식편 대 숙주 반응을 피하기 위해 CD3 음성 세포를 정제하기 위해 자기 활성화 세포 분류를 수행했습니다. 전형적으로, 각 배치는 >100명의 환자 용량(주입당 1×10 6 /kg CAR-양성 세포)을 생산할 수 있습니다.

2023년 5월, 면역매개성괴사성근병증(IMNM)을 앓고 있는 42세 여성 환자가 이 치료법을 받은 첫 번째 환자가 됐습니다. 이 질환은 환자가 생산한 항체가 자신의 골격근을 공격해 허약함과 피로를 유발합니다. , 생명을 위협하는 전신 증상이 나타날 수도 있습니다. 2023년 6월과 8월에는 공 씨와 다른 45세 남성이 치료를 받았는데, 두 사람 모두 미만성 피부전신경화증(dcSSc)을 앓고 있었습니다.

유전자 조작된 CAR-T 세포는 일단 환자에게 주입되면 자가면역 질환과 관련된 질병을 유발하는 B 세포를 포함하여 모든 B 세포를 증식하고 표적으로 삼아 파괴하는 작업을 수행합니다. 이러한 유전자 조작 CAR-T 세포는 기본적으로 환자의 몸에서 몇 주 동안 생존한 후 사라집니다. 결국 새로운 건강한 B 세포가 돌아왔지만 질병을 일으키는 B 세포는 그렇지 않았습니다.

면역 매개 괴사성 근육병증(IMNM)을 앓고 있는 이 여성 환자는 2개월의 치료 후 완전 관해를 달성했으며 6개월 추적 조사에서도 완전 관해 상태를 유지했으며 항체가 감지할 수 없는 수준으로 감소하고 근력과 근력이 크게 개선된 것으로 나타났습니다. 이동성이 크게 향상되었습니다. 미만성 피부전신경화증(dcSSc)을 앓고 있는 두 남성 역시 기관의 섬유성 손상이 반전되고 자가항체 수치가 감소하는 등 증상이 크게 개선되었습니다.