키메라 항원 수용체 T 세포 치료법(CAR-T 세포 치료법)은 혁신적인 면역 치료법이지만, 부분적으로 CAR-T 세포 고갈로 인해 내구성 있는 반응은 여전히 ​​제한적입니다.

최근 국제잡지 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications) 에 게재된 'IL-4 드라이브 소진(CD8 + CART 세포)' 이라는 제목의 연구 보고서에서 메이요클리닉(Mayo Clinic) 등 기관 과학자들은 CAR-T 세포치료제가 일부 환자에게 상당한 영향을 미친다는 사실을 밝혔습니다. 실패의 새로운 이유를 찾고 이 획기적인 치료법의 효과를 향상시킬 수 있는 항체와 유전자 편집 기술을 결합하는 새로운 전략을 제안합니다.

CAR-T 세포치료는 재생면역치료의 일종으로, 연구자들이 환자로부터 T세포를 채취해 실험실에서 유전자 변형해 종양의 단백질을 표적으로 삼는 방식입니다. 이렇게 조작된 T 세포는 환자에게 다시 전달되어 환자 자신의 면역 체계의 힘을 활용하여 종양을 식별하고 파괴하는 "살아있는 약물" 역할을 합니다. 이 치료법은 일부 혈액암에서 극적인 결과를 보였지만 환자의 약 1/3에서만 효과가 있었습니다.

CAR-T 세포치료 실패의 주요 원인 중 하나는 T세포 고갈이다. 이는 CAR-T 세포가 약해지고 암세포를 증식, 표적화 및 파괴하는 능력을 상실할 때 발생합니다. T 세포 고갈로 인해 많은 환자가 CAR-T 세포 치료를 받은 후 1년 이내에 재발하게 됩니다.

전략을 찾기 위해 연구진은 CAR-T 세포 치료를 받은 환자의 CAR-T 세포를 분석하고 관해에 들어간 환자의 데이터와 치료에 실패한 환자의 데이터를 비교했습니다. 그들은 또한 실험실 쥐를 대상으로 림프종, 백혈병, 다발성 골수종에 대한 CAR-T 세포 치료법의 효능을 연구하여 잘 반응한 쥐와 그렇지 않은 쥐를 비교했습니다.

연구진은 인간과 생쥐의 CAR-T 세포가 고갈된 샘플에서 인터루킨-4(IL-4) 단백질 수치가 유의하게 상승했다는 사실을 발견했습니다. IL-4는 염증과 면역을 조절하는 특수 단백질로, 종종 암과 싸우기 위해 면역체계를 활성화합니다. 그러나 연구에 따르면 IL-4 단백질이 너무 많으면 CAR-T 세포에 과부하가 걸려 피로를 유발할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

 Nature Communications(2024). DOI:10.1038/s41467-024-51978-3

이 발견을 검증하기 위해 연구진은 CRISPR 유전자 편집 기술을 사용하여 CAR-T 세포에서 IL-4 단백질을 제거했습니다. 그 결과, IL-4 단백질을 제거한 후 CAR-T 세포의 암을 인식하고 죽이는 능력이 크게 향상되는 것으로 나타났습니다. 또한 연구진은 IL-4 단백질을 차단하거나 중화하는 단일클론항체의 효과를 테스트한 결과, 이것이 CAR-T 세포를 젊어지게 하고 암을 효과적으로 차단한다는 사실도 발견했습니다.

이번 연구는 CAR-T 세포 치료의 실패 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 개선된 치료법 개발을 위한 새로운 방향을 제시합니다. 연구원인 Kenderian 박사는 "이것은 많은 환자들이 경험하는 CAR-T 세포 치료의 어려움을 극복할 수 있는 새로운 희망을 제공하는 매우 흥미로운 발견입니다."라고 연구원인 Dr. Kenderian은 말했습니다. T 세포. 치료 저항성과 실패의 분자 메커니즘은 과학자들이 CAR-T 세포 치료의 수명을 향상시키는 새로운 방법을 찾는 데 도움이 될 수 있습니다."

종합하면, 이 연구는 CAR-T 세포 고갈을 유도하는 데 있어 IL-4가 수행하는 중요한 역할을 확인하고 CAR-T 세포 치료법의 치료 효능을 향상시키는 번역 가능한 수단을 확인합니다. 이 발견은 향후 임상 시험 및 치료 전략을 위한 견고한 기반을 제공합니다

Stewart, C.M., Siegler, E.L., Sakemura, R.L. et al. IL-4 drives exhaustion of CD8+ CART cells. Nat Commun 15, 7921 (2024). doi：10.1038/s41467-024-51978-3

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