CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)는 키메라 항원 수용체 T세포 면역치료제 입니다 . 이 치료법은 수년 동안 사용되어 왔지만 최근 몇 년간 임상적으로 개선되어 사용된 새로운 유형의 세포 치료법입니다. 이는 급성 백혈병 및 비호지킨 림프종 치료에 상당한 효능을 갖고 있으며 가장 유망한 암 치료법 중 하나로 간주됩니다 . 모든 기술과 마찬가지로 CAR-T 기술도 오랜 진화 과정을 거쳐 CAR-T 기술이 점차 성숙해졌습니다.

이 새로운 치료 전략의 핵심은 표적 세포를 인식하고 환자의 T 세포가 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 CAR(키메라 항원 수용체)이라는 인공 수용체입니다. 임상 시험에서 과학자들은 투석과 유사한 과정을 통해 환자로부터 일부 T 세포를 추출한 다음 실험실에서 이를 유전적으로 변형하고 이 T 세포가 이 새로운 수용체를 발현할 수 있도록 이 CAR을 암호화하는 유전자를 도입했습니다. 이러한 유전적으로 변형된 T 세포는 실험실에서 증식된 다음 환자에게 다시 주입됩니다. 이러한 T 세포는 자신이 발현하는 CAR 수용체를 사용하여 표적 세포 표면의 분자에 결합하며, 이 결합은 내부 신호를 유발하여 T 세포를 매우 강력하게 활성화하여 표적 세포를 빠르게 파괴합니다.

최근에는 급성 백혈병 및 비호지킨 림프종 치료에 사용되는 것 외에도 CAR-T 면역요법은 고형 종양, 자가면역 질환, HIV 감염, 심장 질환 및 기타 질병을 치료하기 위해 개선되었습니다. 이를 바탕으로 편집자는 CAR-T 세포치료의 최신 진행상황을 살펴볼 예정입니다!

1. Journal for ImmunoTherapy of Cancer:

EphA3-targeted chimeric antigen receptor T cells are effective in glioma and generate curative memory T cell responses

새로운 연구에서 WEHI(Walter and Eliza Hall Institute for Medical Research)의 연구원들은 공격적인 뇌암을 표적으로 삼아 파괴할 뿐만 아니라 면역체계가 뇌세포를 형성하도록 도울 수 있는 유망한 새로운 투인원 치료법을 발견했습니다. 이 암에 대한 장기간의 방어. 이 이중 작용 요법은 CAR-T 세포 요법이라는 특별한 유형의 면역 요법을 사용하여 몇 가지 치료법으로 치료가 어려운 뇌암인 신경교종을 치료합니다. 관련 연구 결과는 최근 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 에 "EphA3 표적 키메라 항원 수용체 T 세포는 신경교종에 효과적이며 치료적 기억 T 세포 반응을 생성한다" 라는 제목으로 게재되었습니다 .

Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, doi:10.1136/jitc-2024-009486 

CAR-T 세포 치료법은 뇌암 치료에 대한 가능성을 보여주었지만, 뇌암 세포를 표적으로 삼는 적절한 단백질을 찾는 것이 주요 장애물이었습니다. 이 새로운 연구는 CAR-T 세포 치료의 핵심 표적이 될 수 있는 고급 신경교종 세포 표면에 존재하는 EphA3라는 단백질을 밝혀냈습니다.

논문의 교신저자이자 WEHI 연구소 소장인 Misty Jenkins AO 교수는 이번 발견의 잠재적인 영향은 광범위하다고 말했습니다. Jenkins는 "신경교종 치료에 대한 이 새로운 접근 방식은 환자에게 치료를 제공할 수 있습니다"라고 말했습니다. "우리의 연구는 실험실 테스트와 동물 모델 모두에서 EphA3를 표적으로 하는 CAR-T 세포가 신경교종 세포를 찾아 파괴하는 데 효과적이라는 것을 보여줍니다. 표적 방식으로만 암세포를 죽일 뿐 아니라 미래의 종양 성장을 예방하는 장기간의 면역 반응을 유발합니다. 우리는 이 두 가지 혁신이 생명의 가능성을 이렇게나 많이 제공할 수 있다고는 전혀 예상하지 못했습니다. 신경교종 치료는 매우 어렵고 현재 선택 가능한 옵션은 제한적이며, 가장 중요하게는 이는 환자의 생존 기간 연장과 삶의 질 향상을 위해 노력하고 있습니다.

2. Clinical Cancer Research:Second Primary Malignancies after CAR T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis of 5,517 Lymphoma and Myeloma Patients

2024년 1월, 미국 식품의약국 ( FDA )은 현재 사용 가능한 모든 CAR-T 세포 치료법에 대한 라벨 정보에 2차 CAR-T 세포 치료법의 경우 처방자와 환자에게 알리는 경고를 포함하도록 요구했습니다. 경고는 환자에게 B 세포 림프종 이나 CAR-T 세포로 치료한 다발성 골수종 과 관련 없는 새로운 T 세포 암이 발생할 가능성을 경고합니다. 이 결정은 주로 FDA의 부작용 보고 시스템의 데이터를 기반으로 이루어졌습니다.

그러나 일부 과학자들은 이러한 데이터가 보고 편향을 포함하여 고유한 편향을 가질 수 있다는 점을 우려하고 있다고 Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 성인 골수 이식 서비스 방문 연구원인 Kai Rejeski 박사는 설명했습니다.

Rejeski는 2차 원발성 악성종양 (SPM) 의 위험 , 연령, 추적 기간, 받은 CAR-T 세포 치료 유형을 평가할 때 환자의 초기 진단 또는 환자가 진행 중인 CAR-T 세포 치료를 고려해야 한다고 지적했습니다.

Rejeski와 동료들은 림프종 또는 다발성 골수종을 앓고 있는 성인 환자가 현재 승인된 6가지 CAR-T 세포 치료법인 이데카브타진 비클루셀(Abecma), 리소카브타진 마라루셀(Breyanzi), 실타카브타진 오토류셀 중 하나를 받은 임상 연구에 대한 체계적인 검토 및 메타 분석을 수행했습니다.(Carvykti), tisagenlecleucel (Kymriah), brexucabtagene autoleucel (Tecartus) 또는 axicabtagene ciloleucel (Yescarta).

관련 결과는 'CAR T세포 치료 후 두 번째 원발성 악성종양: 5,517명의 림프종 및 골수종 환자에 대한 체계적 검토 및 메타분석' 이라는 제목으로 임상 암 연구(Clinical Cancer Research) 저널에 2024년 9월 20일 온라인 게재 됐습니다.

연구에 포함된 4건의 임상시험은 표준 치료 요법과 비교하여 환자를 대상으로 CAR-T 세포 치료의 효능을 평가했습니다. 이번 연구에 참여한 환자 1,253명 중 SPM 발생률은 CAR-T 세포 치료를 받은 환자에서 5%, 표준 치료 요법을 받은 환자에서 4.9%로 통계적으로 유의미한 차이는 아니었습니다.

Rejeski는 "이러한 데이터는 다른 표준 치료법에 비해 SPM의 위험이 증가한다는 것을 암시하지 않습니다. 이러한 유형의 경고 라벨이 이 치료법을 받는 환자를 위협할 수 있다는 나의 우려는 완전히 근거가 없을 수도 있습니다"라고 말했습니다.

Rejeski는 또한 이러한 데이터가 CAR-T 세포 치료를 받는 환자의 SPM 위험을 증가시키는 특정 요인을 결정하는 데 도움이 될 수 있다고 설명했습니다. 예를 들어 SPM 발생률은 이전 치료 횟수에 따라 증가하며 이는 이전 여러 치료로 인한 누적 손상을 반영할 수 있습니다. .

3. Journal for ImmunoTherapy of Cancer:EphA3 CAR T cells are effective against glioblastoma in preclinical models

새로운 연구에서 호주 퀸즈랜드 의학 연구소(Queensland Institute of Medical Research) 및 기타 연구 기관의 연구자들은 유망한 CAR-T 세포 면역 치료법을 개발했습니다. 초기 전임상 연구 결과에 따르면 교모세포종 세포를 죽일 수 있고 이 치명적인 뇌암의 재발을 예방할 수 있는 잠재력이 있는 것으로 나타났습니다.

관련 연구 결과는 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 에 "EphA3 CAR T 세포는 전임상 모델에서 교모세포종에 효과적이다" 라는 제목으로 2024년 8월 7일 온라인에 게재되었습니다.

Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, doi:10.1136/jitc-2024-009403

논문의 공동 교신저자인 라지브 칸나 AO(Queensland Institute of Medical Research) 교수는 "이 치료법은 암세포를 특이적으로 표적으로 삼고 질병 재발을 예방할 수 있는 잠재력을 갖고 있으며 이는 이 치명적인 질병으로 고통받는 환자들에게 돌파구가 될 것"이라고 말했습니다. 예방할 수 있다면 안타깝게도 이런 종류의 뇌암은 재발하면 대개 기대 수명이 6개월 미만입니다. 재발 초기에 치료하여 예방하는 것이 목표입니다."

칸나 교수는 “이번 발견은 미래 암치료에 매우 고무적”이라며 “전임상 연구 결과는 CAR-T 세포가 새로 형성된 암 혈관 과 줄기세포 에 부착해 파괴함으로써 뇌치료에 저항하는 종양을 제거할 수 있다는 것을 보여준다”고 말했습니다."

이러한 CAR-T 세포에서 발현되는 키메라 항원 수용체(CAR)는 교모세포종에서 흔히 발견되는 EphA3라는 단백질을 찾아 공격할 수 있게 해줍니다.

4.Clinical Cancer Research:Redirecting B7-H3.CAR T cells to Chemokines Expressed in Osteosarcoma Enhances Homing and Antitumor Activity in Preclinical Models

최근 세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital)의 연구자들은 골육종을 찾아 공격하는 T 세포의 능력을 향상시키는 CAR-T 세포 치료법을 개선하는 방법을 발견했습니다. 이 연구는 CAR-T 세포가 종양 부위를 찾아 진입하는 효율성을 향상시키며, 이는 보다 효과적인 CAR-T 세포 치료법을 설계하는 데 중요합니다. 관련 연구 결과는 2024년 8월 5일 Clinical Cancer Research 저널에 "B7-H3.CAR T 세포를 골육종에서 발현된 케모카인으로 리디렉션하는 것은 전임상 모델에서 호밍 및 항종양 활성을 향상시킨다" 라는 제목으로 온라인에 게재되었습니다.

인간에는 대략 50개의 케모카인과 20개의 케모카인 수용체가 있습니다. 골육종에 대한 CAR-T 세포의 귀소 능력을 향상시키기 위해 Talbot 팀은 먼저 이 특정 암 유형에 의해 어떤 케모카인이 발현되는지 확인해야 합니다.

Talbot은 "우리는 수술 후 수집된 환자 샘플을 사용하여 어떤 케모카인이 골육종의 케모카인인지 결정하고 이 종양에서 생성된 알려지지 않은 케모카인을 선별하는 데 도움을 주었습니다."라고 설명했습니다. 이를 유전자 발현 데이터와 결합하면 특정 유형의 암에 어떤 케모카인이 중요한지에 대한 매우 신뢰할 수 있는 결과를 얻을 수 있습니다."

이 접근법을 사용하여 Talbot 팀은 골육종에서 분비되는 두 가지 케모카인, 즉 CXCL8과 CXCL16을 식별했습니다. 그러나 CAR-T 세포는 이 두 케모카인에 대한 수용체를 발현하지 않습니다.

이 케모카인/케모카인 수용체 불일치를 확인한 후 Talbot 팀은 골육종 항원 B7-H3을 표적으로 하는 CAR-T 세포를 유전자 변형하여 확인된 케모카인 수용체(CXCR2 또는 CXCR6)를 발현했습니다. 그들은 조작된 CAR-T 세포의 원점 역학(움직임)과 효율성을 평가하여 골육종을 찾아 침투하는 능력을 테스트했습니다.

그들은 변형된 CAR-T 세포가 다르게 행동한다는 것을 발견했습니다. CXCR2를 발현하는 CAR-T 세포는 빠르게 집으로 돌아와 종양에 도달하지만 초기에는 활동 수준이 떨어집니다. CXCR6을 발현하는 CAR-T 세포의 귀소 시간은 약간 길지만 안정적인 경향이 있습니다. 특히 그들은 B7-H3-CAR T 세포가 변형되지 않은 B7-H3-CAR T 세포에 비해 CXCR2 또는 CXCR6을 발현하도록 조작된 전이성 질환 모델에서 생존 기간이 연장되는 것을 관찰했습니다.

5. Journal of Clinical Oncology:Five-Year Follow-Up of Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium

일반적으로 액시셀(axi-cel)로 알려진 악시카브타진 실로류셀(Axicabtagene ciloleucel)은 변형된 T 세포를 사용하여 암세포를 표적으로 삼아 파괴하는 혁신적인 CAR-T 세포 면역치료제입니다. Axi-cel은 이전에 최소 2번의 치료에 실패한 환자에게 사용하도록 승인되어 거대 B세포 림프종 치료에 혁명을 일으켰습니다.

초기 연구에서는 단기적으로 좋은 효능을 보였지만 장기 생존 데이터는 부족합니다. 그러나 새로운 연구는 중요한 장기적 관점을 제공합니다. 모피트 암 센터(Moffitt Cancer Center)가 주도하고 미국의 다른 16개 학술 암 센터와 공동으로 완료한 이 연구에서는 액시셀 치료를 받은 275명의 환자를 대상으로 중앙값 58개월 동안 질병 진행을 추적했습니다. 관련 연구 결과는 2024년 8월 2일 Journal of Clinical Oncology 에 온라인으로 게재되었습니다. 논문 제목은 "대형 B세포 림프종에 대한 표준 치료 Axicabtagene Ciloleucel의 5년 추적 조사: 미국 림프종 CAR의 결과" 입니다. T 컨소시엄”.

그 결과, 환자의 29%가 치료 후 5년차에 무진행 생존율을 경험했고, 40%가 전체 생존율을 달성한 것으로 나타났습니다. 림프종 특이적 5년 생존율은 53%로, 많은 환자들이 암이 없는 상태를 유지하고 있음을 나타냅니다. 이러한 결과는 이전 임상 시험 결과와 일치하며 실제 세계에서 axi-cel의 효과를 강조합니다.

해당 논문의 교신 저자이자 모피트 암센터(Moffitt Cancer Center)인 Michael Jain 박사는 "우리의 연구는 axi-cel이 재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종 환자의 상당 부분에 지속적인 효과를 가져올 수 있음을 보여준다"고 말했습니다. 이러한 환자들은 제한된 옵션을 고려할 때 특히 주목할 만합니다.”

6. Nature Medicine:Targeting axonal guidance dependencies in glioblastoma with ROBO1 CAR T cells

맥마스터 대학교, 캐나다 국립 연구 위원회, 버지니아 대학교, 피츠버그 대학교, 프린세스 마가렛 암 센터의 연구자들은 새로운 연구에서 암세포가 뇌에 침투하는 새로운 방법을 발견했습니다. 그들은 또한 잠재적으로 이러한 종양을 차단하고 죽일 수 있는 새로운 치료법을 공개했습니다. 이번 발견은 가장 공격적인 형태의 뇌암인 교모세포종에 대한 새로운 희망과 잠재적인 치료법을 제공합니다. 관련 연구 결과는 'ROBO1 CAR T 세포를 이용한 교모세포종의 축삭 유도 의존성 타겟팅' 이라는 제목으로 네이처 메디신(Nature Medicine) 저널에 2024년 8월 2일 온라인 게재됐습니다.

Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-03138-9 

암세포의 침투를 막기 위해 연구자들은 버지니아 대학의 John Lazo 연구팀이 개발한 약물과 캐나다 국립 연구 위원회의 Kevin Henry와 Martin Rossotti의 도움으로 개발된 새로운 치료법을 포함한 다양한 전략을 사용했습니다. 그들은 특정 세포를 안내하는 데 도움이 되는 ROBO1(Roundabout Guidance Receptor 1)이라는 단백질에 중점을 두었습니다.

논문 제1저자인 치라유 촉시(Chirayu Chokshi) 박사는 “환자에게서 T세포를 추출해 유전자 편집해 새로운 기능을 부여하는 세포치료제를 구축했다”며 “구체적으로 우리가 만든 CAR-T는 세포에 대한 지식과 능력을 갖고 있다”고 말했습니다. "

Singh과 Chokshi는 이 치료법이 다른 공격적인 뇌암에도 효과가 있을 수 있다고 말했습니다. 새로운 연구에서 그들은 성인 교모세포종, 성인 폐 뇌 전이 및 소아 수모세포종을 포함한 세 가지 유형의 암 모델을 연구했습니다 . 세 가지 모델 모두에서 이 치료법은 생존 시간을 두 배로 늘렸습니다. 두 가지 암 모델에서는 쥐의 최소 50%에서 종양이 제거되었습니다.

7. Nature Biotechnology:A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells

CAR-T 세포 치료법은 암 치료 분야, 특히 백혈병, 림프종, 다발성 골수종과 같은 특정 B세포 혈액암 치료 분야에 혁명적인 진전을 가져왔지만, 이 치료법은 여전히 ​​중요한 과제가 남아 있습니다. 환자는 짧은 완전 완화를 경험하고 결국 암이 재발합니다.

이러한 문제에 대응하기 위해 다나-파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute) 연구팀은 최근 CAR-T 세포의 활성과 지속성을 향상시켜 암 발생을 예방하는 CAR-E(CAR Enhancer)라는 새로운 치료 플랫폼을 개발했다고 밝혔습니다. 암 재발. 관련 연구 결과는 'A CAR 인핸서가 CAR T 세포의 활성과 지속성을 증가시킨다' 라는 제목으로 네이처 바이오테크놀로지(Nature Biotechnology) 저널에 2024년 7월 30일자 온라인 게재됐습니다.

Nature Biotechnology, 2024, doi:10.1038/s41587-024-02339-4 

CAR-E 치료 플랫폼의 독특한 특징은 CAR-T 세포를 자극하여 활성 상태를 유지하고, 환자 체내에서 생존 시간을 연장하며, 종양 세포가 완전히 제거될 때까지 계속 싸울 수 있도록 보장할 수 있다는 점이다.

또한 CAR-E는 CAR-T 세포가 암세포에 대한 기억을 형성하도록 유도할 수 있으며, 일단 암이 재발하면 이러한 기억 세포는 빠르게 재활성화되어 다시 싸울 수 있습니다. 환자 유래 암 세포주에 대한 실험실 실험에서 CAR-E 치료법은 종양 세포를 완전히 제거하는 것으로 나타났으며, 인간 환자에게 이 치료법을 임상적으로 적용할 수 있는 길을 열었습니다.

교신 저자인 Dana-Farber 암 연구소의 Mohammad Rashidian 박사는 "CAR-T 세포 요법으로 B세포 혈액암을 치료하는 데 획기적인 발전이 있었음에도 불구하고 거의 모든 환자가 결국 재발하게 되며, 특히 다발성 골수 종양 환자의 경우 더욱 그렇습니다"라고 말했습니다. 종양 치료에서 우리가 직면한 과제는 체내에서 CAR-T 세포의 더 긴 활성과 지속성을 유지하는 것입니다. 이를 위해 우리는 단순히 CAR-T 세포 자체를 치료하는 대신 새로운 전략을 채택합니다.”

Rashidian과 그의 팀은 CAR-T 세포를 외부에서 자극하여 수명을 연장하고 기억 세포 형성을 촉진하는 독특한 "플랫폼" 도구를 개발했습니다. 이 도구는 약화된 형태의 면역 신호 분자인 인터루킨-2(IL-2)와 CAR-T 세포가 인식하는 특정 항원을 포함하는 융합 분자입니다. IL-2의 약화된 형태는 정상 T 세포에 최소한의 영향을 미치지만, 항원에 결합하여 CAR-T 세포에 특이적으로 작용하면 이러한 세포를 크게 활성화하고 증식시킬 수 있습니다.

연구팀은 CAR-E 치료법이 CAR-T 세포의 증식을 촉진할 뿐만 아니라 이를 다양화해 줄기세포 기억 T세포, 중추 기억 T세포, 효과기억 등 다양한 형태의 기억 T세포를 생산한다는 사실을 발견했습니다. 이 세포는 포괄적인 암 면역 반응을 구축하는 데 중요합니다. 골수종 세포 및 동물 모델의 실험실 배양에서 CAR-E 치료법은 성공적으로 종양 세포의 완전한 제거를 달성했으며, 생산된 지속성 CAR-T 세포는 후속 CAR-E 치료법을 통해 재활성화되어 재발 환자에게 새로운 치료 기회를 제공합니다.

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