. CAR-T 세포 치료법은 B세포 악성종양 치료에 효능을 보여 높은 반응률과 지속적인 성과를 달성했습니다. 그러나 이러한 성공을 급성 골수성 백혈병(AML)으로 옮기는 것은 어려웠습니다.
새로운 연구에서 펜실베니아 대학의 연구자들은 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병(AML)이 있는 성인의 치료에 환자 유래 항CD123 CAR-T 세포의 사용을 조사했습니다.
관련 연구 결과는 'Cytokine-mediated CAR T therapy resistance in AML' 이라는 제목으로 네이처 메디신(Nature Medicine) 저널에 2024년 9월 27일 온라인 게재됐습니다.
대다수의 참가자가 CAR T 세포 치료를 성공적으로 받았지만, 연구 결과는 사이토카인 방출 증후군(CRS)으로 인한 심각한 문제와 상대적으로 낮은 임상 반응률을 강조합니다. 이는 CAR T 세포 치료와 사이토카인 신호 전달 억제제를 병용하면 AML 환자의 결과를 개선할 수 있음을 시사합니다.
CAR-T 세포는 환자 자신의 T 세포를 변형하여 생산됩니다. T 세포는 실험실에서 수집되고 재설계되어 표면에 CAR을 생성합니다. 생산된 CAR은 암세포 표면의 특정 단백질이나 항원을 인식하고 결합 할 수 있습니다.
CAR-T 세포는 환자에게 다시 주입되기 전에 신체 외부에서 수백만 개로 증식되어 좋은 출발점을 제공합니다. CAR-T 세포는 환자의 몸에서 계속 증식하고 새로 설계된 CAR을 사용하여 몸 전체 표면에 표적 항원이 있는 암세포를 인식하고 죽입니다.
AML은 공격적이며 재발 또는 불응성 사례에 대한 효과적인 치료 옵션이 거의 없습니다. 치료 전략의 발전에도 불구하고 이들 환자의 결과는 여전히 좋지 않습니다. 이전 연구에서는 AML 세포가 CD123이라는 단백질을 발현하는 경우가 많아 예후가 좋지 않은 것으로 나타났습니다.
전임상 연구에 따르면 CD123(CART-123)을 표적으로 하는 CAR-T 세포가 효과적일 수 있는 것으로 나타났습니다. 새로운 연구는 재발성 또는 불응성 AML이 있는 성인 환자를 대상으로 CART-123의 안전성과 효능을 평가합니다.
총 22명의 환자가 연구에 등록했으며 그 중 20명이 적격하다고 확인되었습니다. 참가자의 평균 연령은 60세였습니다. CART-123 세포의 제조 성공률은 90.4%였으며, T 세포 순도 중앙값은 98.5%였습니다. 모든 환자는 CART-123 주입 전에 플루다라빈과 시클로포스파미드를 이용한 표준 림프구 제거 조절 요법을 받았습니다.
반응을 평가한 6명의 환자 중 2명은 분자적 완전 반응을 달성했고, 1명은 측정 가능한 잔여 질환이 있는 완전 반응을 달성했지만 불완전한 혈액학적 회복을 달성했으며, 3명은 안정 또는 진행성 질환을 나타냈습니다. 전체 응답률은 25%였습니다. 이러한 반응을 보인 환자의 반응 지속 기간 중앙값은 84~381일이었고, 주입 후 전체 생존 기간 중앙값은 160일이었습니다. CRS는 환자의 83%에서 발생하고 심각한 용량 제한 독성과 2명의 사망을 초래하는 중요한 부작용이었습니다.
분석에 따르면 CART-123 치료 중에 IL-3, GM-CSF 및 FLT3L과 같은 골수 지원 사이토카인이 분비되어 키나제 신호 전달을 통해 AML 모세포의 생존을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 이 사이토카인 활성은 특별히 조작된 CART-123에 대한 AML 세포의 민감성을 근본적으로 감소시킵니다.
Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-03271-5
이러한 발견은 골수 지지 사이토카인이 AML 화학요법 저항성과 연관되어 있다는 기존 지식과 일치하며, 이전 연구에서도 이러한 사이토카인이 AML 환자의 더 높은 재발률 및 더 낮은 전체 생존율과 연관되어 있음이 밝혀졌습니다.
저자들은 룩소리티닙으로 JAK/STAT 신호 전달 경로를 차단하면 AML 세포의 CART-123에 대한 민감도를 회복할 수 있다고 판단했으며, 이는 병용 요법이 효능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 그들은 그것을 시도했고 효과가 있었습니다.
JAK1/2 억제제인 룩소리티닙(ruxolitinib)으로 이 사이토카인 신호 전달을 차단하면 AML에서 CART-123의 효능이 회복되었습니다. 그들은 자신들의 연구 결과가 CART-123 치료에만 국한되지 않을 수 있다고 결론을 내렸으며, 이는 다른 면역요법들 도 그들의 연구에서 확인된 동일한 사이토카인 경로에 의해 중단될 수 있음을 시사합니다.
Anand S. Bhagwat et al. Cytokine-mediated CAR T therapy resistance in AML. Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-03271-5.
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