말초 T 세포 림프종 (PTCL)은 환자가 극도로 높은 재발률과 제한된 치료 옵션에 직면하는 희귀하고 매우 공격적인 혈액학적 악성종양 입니다. 전통적인 화학요법과 표적치료로 일부 환자에서는 일시적인 관해가 이루어졌지만 대부분의 환자는 단기간 내에 질병이 재발할 위험이 있어 새로운 치료 기술연구가 시급히 필요합니다.

Nature Medicine은 "말초 T 세포 림프종에서의 TRBC1-CAR T 세포 치료: 1/2상 시험" 을 보고합니다 . TRBC1-CAR T 세포 치료는 PTCL 환자에게 새로운 희망을 제공합니다. 이러한 유형의 치료는 환자별 T 세포 재조합을 기반으로 합니다. 프로그램화된 치료법은 T 세포 수용체 베타 사슬 불변 영역(TRBC)의 특정 발현을 이용해 악성 T 세포를 정확하게 공격하고 정상적인 면역 기능이 과도하게 억제되는 것을 방지합니다.

말초 T 세포 림프종 (PTCL)은 비호지킨 림프종(NHL)의 매우 공격적인 형태 로 , 전체 NHL의 약 10~15%, 전신 악성종양의 약 3%를 차지합니다. PTCL의 표준 치료에는 일반적으로 CHOP 화학요법( 시클로포스파미드 , 독소루비신, 빈크리스틴 , 프레드니손)이 포함되며 경우에 따라 에토포사이드가 추가됩니다. CD30 양성 역형성 대세포 림프종(역형성 대세포 림프종, ALCL)의 경우 브렌툭시맙 베도틴과 같은 약물이 사용됩니다.

이러한 치료법은 일부 환자에서 일시적인 효능을 얻었지만 재발 및 불응성(r/r)은 여전히 ​​대부분의 PTCL 환자에게 일반적인 문제입니다. 데이터에 따르면 재발성/불응성 PTCL 환자의 평균 무진행 생존 기간(PFS)과 전체 생존 기간(OS)은 모두 6개월 미만입니다. B세포 림프종 치료의 진행 상황과 비교하여, PTCL은 악성 T 세포와 정상 T 세포를 구별할 수 있는 특정 표적 항원이 부족하여 큰 치료 과제에 직면해 있으며, 이는 PTCL에서 표적 면역요법 전략의 적용을 심각하게 제한합니다.

B세포 림프종의 성공적인 표적 치료는 B세포 항원 CD19의 존재로 인해 이점을 얻을 수 있으며, 이를 통해 CAR T세포 치료는 재발성 또는 불응성 B세포 악성종양에서 상당한 효능을 달성할 수 있습니다. 그러나 T 세포 항원을 직접 표적으로 삼는 것은 정상 T 세포에 심각한 손상을 초래할 수 있으며 심각한 면역 결핍을 유발할 수 있으며 이는 PTCL 치료에 허용되지 않습니다.

이러한 딜레마를 극복하기 위해 연구자들은 T 세포 수용체 베타사슬 불변 영역(TRBC)의 특이적 발현을 기반으로 한 표적화 전략을 제안했습니다. T 세포 수용체 베타 사슬 불변 영역은 TRBC1 및 TRBC2라는 두 가지 유전자에 의해 암호화됩니다 . 정상 T 세포에서는 TRBC1 과 TRBC2 의 비율이 약 2:3인 반면, 악성 T 세포에서는 일반적으로 이들 유전자 중 하나만 발현됩니다. 따라서 TRBC1 이나 TRBC2를 선택적으로 표적으로 삼아 정상 T세포를 보존하면서 악성 T세포에 대한 정밀한 공격이 가능해 면역억제 위험을 낮출 수 있습니다.

또한 TRBC1 과 TRBC2 의 특정 발현으로 인해 TRBC1은 이상적인 표적이 됩니다. B세포 림프종에서 CD19를 표적으로 삼은 성공적인 사례와 비교하면, TRBC1 표적화 전략은 T세포 림프종에서 CAR T 치료법을 적용하기 위한 새로운 아이디어를 제공합니다. 악성 클론에서는 단 하나의 TRBC 불변 영역만이 발현되기 때문에 TRBC1 또는 TRBC2를 표적으로 하면 악성 세포를 선택적으로 제거하고 정상 T 세포에 대한 포괄적인 공격을 피하며 면역 체계 붕괴 위험을 줄일 수 있습니다. 이 특정 설계는 면역요법의 정확성에 대한 이론적, 실제적 보장을 모두 제공합니다.

연구 설계는 다음과 같습니다.

AUTO4 CAR T 세포

LibraT1 연구는 TRBC1 양성 재발성/불응성 PTCL 환자를 대상으로 TRBC1 특이적 CAR T 세포(AUTO4)의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 설계된 1/2상 다기관 임상 시험입니다. 모든 환자는 적합성을 결정하기 위해 AUTO4 치료를 받기 전에 TRBC1 검사를 받아야 합니다 .

AUTO4는 환자 자신의 T세포를 이용해 유전자 전달을 통해 특정 CAR을 추출하고 발현시키는 TRBC1 기반 CAR T세포치료제다. CAR은 Jovi-1 항체의 단일 사슬 가변 단편(scFv)으로 구성되며 TRBC1에 대해 매우 선택적이며 CD8α 줄기와 41BB-CD3ζ 공동자극 도메인 및 신호 전달 도메인을 추가로 융합하여 세포 사멸을 향상시킵니다.

AUTO4의 준비 프로세스에는 여러 복잡한 단계가 포함됩니다. 먼저, 환자의 혈액에서 T 세포를 분리하고, 이 T 세포를 유전적으로 형질도입하여 특정 CAR 도메인을 발현합니다. 그 후, 확장 및 정제 후 이러한 CAR T 세포를 환자에게 다시 주입합니다. 이 과정에서 Jovi-1 항체의 역할은 TRBC1을 고도로 선택적으로 인식하여 CAR T 세포가 정상 TRBC2 양성 T 세포에 영향을 주지 않고 TRBC1 양성 악성 T 세포만 죽이도록 보장하기 때문에 중요합니다.

연구에 참여한 환자들은 CAR T 세포 확장 및 지속성을 개선하는 데 중요한 단계인 림프구 고갈을 보장하기 위해 플루다라빈 및 사이클로포스파미드로 전처리를 받았습니다. 이러한 전처리는 체내에서 경쟁하는 면역세포의 수를 감소시켜 CAR T 세포가 증식하기 더 좋은 환경을 제공할 수 있습니다. 또한 AUTO4의 구조 설계에는 41BB 공동 자극 도메인이 통합되어 있어 CAR T 세포의 지속성을 크게 향상시키고 체내 생존 시간을 연장하며 항종양 활성을 향상시킬 수 있습니다.

먼저, 재발성/불응성 PTCL 환자 76명을 대상으로 TRBC1 검사를 실시했고, 그 중 28명(37%)이 TRBC1 양성이었고 최종적으로 15명의 환자가 시험에 포함되었습니다. 검진 과정 중 질병 진행이나 검진 실패로 인해 일부 환자의 경우 계속 진행하지 못한 경우도 있었습니다. 치료 과정에서 총 13명의 환자가 AUTO4 CAR T 세포를 성공적으로 준비했으며, 10명의 환자가 최종적으로 AUTO4 주입 치료를 받았습니다.

환자 검진 및 치료 과정

2023년 4월 현재 재발성/불응성 PTCL 환자 총 76명이 TRBC1 선별검사를 받았고, 28명(37%)의 환자가 TRBC1 양성으로 판정됐습니다. 이들 환자 중 13명의 환자가 AUTO4를 성공적으로 준비하였고, 최종 10명의 환자가 AUTO4 주입치료를 받았습니다.

LibraT1 연구는 환자를 25 × 10^6, 75 × 10^6, 225 × 10^6, 450 × 10^6 CAR T 세포의 4가지 용량 그룹에 무작위로 배정했습니다. 환자는 CAR T 세포의 확장 및 효과를 향상시키기 위해 AUTO4를 투여받기 전에 Fludarabine(Flu) 및 Cyclophosphamide(Cy)로 림프구 고갈 전처리를 받아야 합니다.

환자의 사전 동의부터 AUTO4 준비 및 주입까지의 시간은 다양했습니다. 예를 들어, 코호트 1의 22번 환자는 사전동의부터 등록까지 단 4일밖에 걸리지 않았지만, 코호트 3의 25번 환자는 71일이 걸렸습니다. AUTO4 준비 시간에도 상당한 차이가 있었는데, 코호트 2의 환자 33은 16일이 걸렸고 코호트 3의 환자 25는 89일이 걸렸습니다. 사전 동의부터 AUTO4의 최종 주입까지 전체 주입 과정의 기간은 48~295일이었습니다.

이러한 데이터는 AUTO4의 준비 및 주입 과정에 특정 과제가 있음을 나타내며, 이는 환자 개인의 차이와 준비 과정의 복잡성을 포괄적으로 고려해야 합니다. 준비 기간에는 큰 차이가 있지만 연구 결과에 따르면 AUTO4는 다양한 환자에서 우수한 안전성과 내약성을 입증했으며 뚜렷한 준비 실패나 통제할 수 없는 지연이 발생하지 않았습니다.

안전성과 부작용

AUTO4의 안전성은 LibraT1 연구의 핵심 목표입니다. 데이터에 따르면 최고 용량(450 × 10^6)을 투여받은 환자 4명 중 3명은 1~2등급 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생한 반면, 단 한 명의 환자에서만 3등급 CRS가 발생하여 치료 후 빠르게 해소되었습니다. 이 연구에서는 어떤 등급의 면역 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)이나 용량 제한 독성(DLT)도 관찰되지 않았습니다.

구체적인 이상반응 측면에서 환자의 40%는 3등급 호중구감소증을 경험했고, 환자의 20%는 3등급 이상의 혈소판감소증을 경험했으며 , 환자의 40%는 3등급 이상의 빈혈을 경험했습니다 . 모든 환자는 플루다라빈과 시클로포스파미드로 조절한 후 림프감소증이 발생했지만 AUTO4 주입 후 약 3주 후에 기준 수준으로 돌아왔습니다.

또한, 두 명의 환자가 치료 중에 엡스타인-바 바이러스(EBV) 재활성화를 경험했습니다. 한 환자는 27일에 2등급 EBV 재활성화를 보였고, 다른 환자는 29일에 1등급 감염이 발생했습니다. 첫 번째 환자는 리툭시맙을 투여받았고 93일째에 사건이 해결됐지만, 두 번째 환자는 아무런 치료도 받지 않았습니다.

CRS는 CAR T 세포 치료에서 흔한 부작용이며, 그 중증도는 CAR T 세포의 확장 및 활성과 밀접한 관련이 있습니다. LibraT1 연구에서 일부 환자는 CRS를 경험했지만 이러한 증상은 토실리주맙 및 코르티코스테로이드 사용을 포함한 시기적절한 개입을 통해 효과적으로 제어되었습니다. 다른 유형의 CAR T 세포 치료법에 비해 고용량 AUTO4에서 CRS의 발생률과 중증도를 상대적으로 제어할 수 있어 안전성 측면에서 장점이 더욱 입증되었습니다.

유효성 평가

AUTO4로 치료받은 환자 10명 중 6명은 PET-CT 평가에서 부분 관해 또는 완전 관해를 달성했고, 4명의 환자는 완전 대사 반응(CMR)을 달성했습니다. 최고 용량 그룹에서는 4명의 환자 모두 객관적 반응(OR)을 달성했는데, 3명은 완전 반응, 1명은 부분 반응을 보였습니다. 특히 완전관해를 달성한 환자 중 2명의 환자는 18개월 이상 지속되는 반응을 보였으며 다른 항림프종 치료를 받지 않았습니다. 이는 일부 환자에서 AUTO4가 지속적인 효능을 가질 가능성을 입증했습니다.

말초 혈액에서는 AUTO4의 유의한 확장이 발견되지 않았지만 연구자들은 환자의 국소 림프절 생검에서 AUTO4의 존재를 발견했습니다. 이는 이러한 CAR T 세포가 종양 부위로 직접 이동할 수 있고 종양 미세 환경에서 역할을 한다는 것을 나타냅니다. . 5명의 환자에 대한 후속 림프절 생검에서 모든 환자의 림프절에서 AUTO4의 침윤이 검출되었으며 그 사본 수는 111~171,700개 범위로 종양 부위에서 CAR T 세포의 침윤 및 활성을 나타냅니다.

이 발견은 AUTO4가 종양 미세환경에서 활성 상태를 유지하고 지속적인 항종양 효과를 발휘할 수 있음을 나타내는 매우 중요한 의미를 갖습니다. CAR T 세포의 확장과 지속성은 항상 그 효능을 측정하는 중요한 지표였습니다. 말초 혈액에서 AUTO4의 확장은 중요하지 않지만 국소 종양에 침투하는 능력과 효율성은 설계의 합리성을 입증합니다. 향후 연구에서는 CAR T 세포의 준비 과정을 더욱 최적화하여 신체 내 확장성을 향상시켜 전반적인 효능을 향상시켜야 할 수도 있습니다.

AUTO4 CAR T 세포의 장점과 과제

TRBC1 타겟팅 전략의 장점

AUTO4의 핵심 장점은 TRBC1 양성 T 세포를 선택적으로 표적으로 삼아 정상 T 세포에 대한 영향을 최소화하는 능력입니다. 이 특정 표적화 전략은 TCR 유전자 재배열의 클론 특성을 활용하여 달성되며, 정상 T 세포를 크게 억제하지 않고도 악성 T 세포를 효과적으로 죽일 수 있습니다. CD5나 CD7과 같은 T 세포 항원을 표적으로 하는 CAR T 세포 치료법과 비교했을 때, AUTO4는 CAR T 세포의 자살 공격(Fratricide)과 심각한 면역 억제를 효과적으로 방지합니다.

또한 TRBC1 타겟팅 전략의 또 다른 장점은 잠재적인 확장성입니다. 정상 T 세포에서 TRBC1과 TRBC2의 비율은 상대적으로 일정하기 때문에 TRBC1을 표적으로 하는 치료는 정상 T 세포 기능의 상당 부분을 유지하면서 종양에 대한 특정 공격을 달성할 수 있습니다. 이러한 표적화 전략은 치료의 면역 관련 부작용을 줄일 뿐만 아니라 더 넓은 범위의 T 세포 악성 종양에 CAR T 치료법을 적용할 수 있는 가능성을 제공합니다.

내구성 및 확장성 문제

AUTO4는 종양 병변의 림프절에 좋은 침투를 보였지만 말초혈액에서의 확장 효과는 유의하지 않아 생체 내 확장이 제한될 수 있음을 시사합니다. 이러한 현상은 CAR T 세포의 준비 과정, 분화 상태, 전처리 강도, 정상 TRBC1+ T 세포에 의한 AUTO4의 역공격 등 다양한 요인과 관련이 있을 수 있습니다.

이러한 문제를 해결하기 위해 향후 연구에서는 림프구 고갈의 강도를 높이거나 확장 주기를 단축하거나 확장 과정에서 다사티닙과 같은 약물을 추가하는 등 CAR T 세포 준비 과정을 최적화해야 할 수도 있다고 제안합니다. CAR T 세포의 지속성과 확장 능력을 향상시킵니다. 또한 연구자들은 CRISPR과 같은 보다 진보된 유전자 편집 기술을 사용하여 CAR T 세포의 항종양 활성 및 생체 내 지속성을 더욱 향상시키는 것을 고려할 수도 있습니다.

또한, T 세포의 분화 상태는 CAR T 세포의 지속성과 증식에 중요한 역할을 합니다. 향후 최적화 전략에는 강력한 확장 능력과 피로 저항성을 갖춘 CAR T 세포 집단을 얻기 위해 준비 과정에서 T 세포의 보다 정확한 분화 제어가 포함될 수 있습니다. 이러한 개선으로 생체 내에서 AUTO4의 확장성이 더욱 향상되어 전반적인 효능이 향상될 것으로 기대됩니다.

새로운 유형의 TRBC1 표적 CAR T 세포 치료법인 AUTO4는 LibraT1 연구에서 확실한 안전성과 유효성을 입증했으며, 특히 고용량군에서 일부 환자는 지속 가능한 완전 관해를 달성했습니다. 현재 연구 규모가 제한되어 있고 CAR T 세포의 지속성 및 생체 내 확장과 같이 추가로 해결해야 할 몇 가지 기술적 병목 현상이 있지만 AUTO4의 전망은 여전히 ​​​​흥미롭습니다.

앞으로 더 많은 환자가 포함되고 CAR T 준비 과정이 개선됨에 따라 AUTO4는 PTCL 치료에서 잠재력을 더욱 입증할 것으로 예상되며 이 분야에서 중요한 치료 옵션이 될 수 있습니다. 향후 연구에서는 AUTO4를 면역 관문 억제제 또는 기타 표적 치료법과 결합하여 효능을 더욱 향상시키는 등의 병용 치료 전략을 탐구할 수 있습니다. 또한, 다양한 유형의 T 세포 악성 종양에서 AUTO4의 잠재력은 이 특정 표적화 전략을 더 많은 환자 그룹으로 확장하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

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