CAR-T(키메라항원수용체T세포면역요법), 치료법은새로운유형의세포치료법입니다.

급성백혈병과 비호지킨림프종의 치료에 탁월한 효과가 있어 가장 유망한 종양치료제 중 하나입니다.

모든 기술이 그렇듯 CAR-T기술도 오랜 진화과정을 거쳤으며 이러한 일련의 연구과정에서 CAR-T기술이

점차 진화하였습니다.

이 새로운 치료전략의 핵심은 표적세포를 인식하고 유전자 변형 후 환자의T세포가 발현 할 수있는 키메라 항원수용체(CAR)라고 불리는 인공수용체 입니다. 임상시험에서 과학자들은 연구과정을 통해 환자에게서 일부T세포를 추출한 다음유전적으로 변형하여 T세포가 이 새로운 수용체를 발현할수있도록 CAR을 코딩하는 유전자를 도입했습니다.

이 유전자변형 T세포는연구실에서 증식된다음 환자에게 다시주입됩니다. 이 T세포는 표적세포표면의 분자에 결합하기위해 발현하는 CAR수용체를 사용하며, 이 결합은 T세포를 매우 강력하게 활성화시켜 표적세포를 빠르게파괴하는 내부신호의 생성을 촉발합니다.

최근에는 급성백혈병, 비호지킨림프종치료외에 고형종양, 자가면역질환, HIV감염, 심장병등의 질환치료에도

CAR-T면역요법이 개선된후 활용되고 있습니다.

cBAF가c-Myc와 상호작용하여 T세포를 기억T세포로 바꾸는것으로밝혀졌으며, 이는 CAR-T세포를 사용하여 고형종양을치료 할것으로 예상됩니다

.

전 임상연구에서St. Jude Children's Research Hospital의연구원들은 고형종양에 대한 CAR-T세포요법의 가능성을 열어주는 분자 메커니즘을 발견했습니다. 

관련 연구결과는 2022년6월22일네이처(Nature)온라인판에 게재 되었습니다.



cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate



공동 교신 저자이자St. Jude의 면역학과 의장인Doug Green박사는

"우리 연구는 T세포의 기본생물학에서 가능한 임상응용으로 확장되어 그 과정의 기본 분자메커니즘을 탐구합니다."

라고 말했습니다. Children's Research Hospital .우리는T세포활성화 초기에 단백질c-Myc와 복합cBAF사이에 있음을 발견했습니다. 상호작용은 세포의 복제 및 생성에 영향을 미칩니다."

이 저자들은 CAR-T세포의 효능을 개선하기위해 발견한 분자정보를 사용했습니다.

더많은 기억T세포를 생성하기위해 CAR-T세포 활성화동안 cBAF억제제를 사용했습니다.

전 임상모델에서 cBAF억제제로 처리된CAR-T세포는 처리되지않은 CAR-T세포보다 종양성장을 더잘 제어했습니다.

이 cBAF억제제로 처리된CAR-T세포도 더 오래 그리고 더 많이 생존했습니다. 여러 고형종양유형에서 이고무적인 결과를 재현했습니다. 새로운연구는 CAR-T세포가 고형종양을 보다 효과적으로 죽이기위해 간단히 변형 될수있음을 보여주는 최초의 연구 중 하나입니다.





인터페론γ수용체 신호전달경로는 CAR-T세포가 고형종양을 효율적으로제거할수있도록합니다

새로운연구에서 매사추세츠종합병원(MGH)의 연구원들은 인터페론 감마수용체(IFNgR) 신호전달경로가 CAR-T세포면역요법에 대한 교모세포종에 중요하다는것을 발견했습니다. 다른 고형종양에서도 동일한 현상이 관찰되었습니다.

이 발견은 혈액종양과 고형종양이 CAR-T세포요법에 매우 다르게반응하는이유를 부분적으로 설명할수있습니다.

관련연구결과는최근네이처(Nature)저널에"CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours"라는 제목으로 발표 됐습니다.

논문의 제1저자인 레베카라슨(Rebecca Larson)박사는 어떤 유전자가 손실되었는지 확인하고 고형종양이 CAR-T세포

치료를 피하기위해 사용하는 저항메커니즘을 확인할수있었습니다. 새로운 연구에서 그들은 CAR을 사용하여

각종양세포에 선택적인 공격을 가했습니다. "우리는 녹아웃후에 어떤 종양세포가 살아있었는지 볼수있었고 그 세포를시퀀싱하여 어떤 유전자가 녹아웃 되었는지 알수 있었습니다."

Larson과 동료들이 환자의 몇몇을 포함하여 여러 교모세포종세포중에서 이 CRISPR녹아웃스크리닝을 수행했을때

예기치않게 IFNgR신호 전달경로의 유전적결실이 CAR-T세포에 의한 사멸에 내성이있다는것을 발견했습니다.

Larson박사는"이는인터페론 감마 관련유전자가 CAR-T세포 사멸시 종양사멸에 필요하다는것을 의미합니다.

췌장암, 난소암 및 폐암을 포함한 다른 고형종양유형에 대한 추가연구에서도 동일한것으로 나타났습니다.

CAR-T세포요법에 대한 내성은 IFNgR신호전달경로의 유전자 손실때문이 었습니다.



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