새로운 전임상 연구에서 St. Jude Children's Research Hospital의 연구원들은 고형 종양에 대한 CAR-T 세포 요법 의 가능성을 열어주는 분자 메커니즘을 발견했습니다 . 관련 연구 결과는 2022년 6월 22일 네이처(Nature) 온라인판에 게재될 예정입니다. 논문 제목은 "cBAF 복합 성분과 MYC가 CD8+ T 세포의 초기 구성에 협력한다"입니다. 



공동 교신 저자이자 St. Jude 의 면역학 과 의장인 Doug Green 박사는 "우리 연구는 T 세포의 기본 생물학에서 가능한 임상 응용으로 확장되어 그 과정의 기본 분자 메커니즘을 탐구합니다."라고 말했습니다. 우리는 T 세포 활성화 초기에 단백질 c-Myc와 복합 cBAF 사이에 있음을 발견했습니다. 상호작용은 세포의 발달과 변화에 영향을 미칩니다."

키메라 항원 수용체(CAR) T 세포(CAR-T) 요법은 면역 요법의 일종으로 환자의 T 세포를 유전자 변형시켜 암세포를 표적으로 삼는 것을 의미합니다. 이러한 유형의 치료법 은 소아 및 성인, 특히 재발 환자의 백혈병 및 림프종 치료에서 놀라운 성공 을 거두었습니다.

현재 너무 많은 CAR-T 세포가 감염된 세포나 암세포를 직접 죽이는 킬러 T 세포가 됩니다 . 연구원들은 더 많은 킬러 T 세포를 생성하면 CAR-T 세포 치료를 개선할 수 있다고 믿습니다.

Green은 "효과적인 T 세포는 암세포를 제거 후 완료한 다음 죽습니다. 하지만 메모리 T 세포는 지속되고 복제된 킬러 T 세포를 생성할 수 있으므로(메모리 T 세포 유지하면서) 지속적인 공격을 시작할 수 있습니다 킬러 T 세포는 종양을 제거하는 최적화된일을 할 것입니다."

연구원들은 T 세포가 킬러 T 세포 또는 메모리 T 세포가 되도록 유도하는 것이 무엇인지 알아낸 다음 이 연구를 토대로 프로세스를 조정 합니다. 이 과정은 킬러T 세포가 바이러스나 암 세포와 같은 항원에 의해 활성화되는 것으로 시작됩니다. T 세포는 두개의 세포로 분열되어 킬러 T 세포 또는 메모리 T 세포가 될 수 있습니다.

Green의 팀은 최근에 T 세포에서 단백질 c-Myc의 분포가 이 과정에 중요하다는 것을 발견했습니다. 과학자들은 c-Myc가 더 많은 킬러 T 세포가 된다는 것을 알고 있습니다. 이 새로운 연구에서 Green의 팀은 단백질 복합체 cBAF(표준 Brg1/Brg 관련 인자)가 c-Myc와 상호 작용한다는 것을 발견했습니다.

cBAF는 DNA의 단백질인 특정 영역에 결합합니다. 이 발견은 이펙터 T 세포 관련 유전자의 발현을 조절함으로써 세포의 운명, 즉 어떤 유형의 T 세포가 되는지를 지시할 수 있음을 시사합니다. cBAF의 분포는 적응 면역 반응을 시작하는 첫 번째 활성화된 T 세포에서 발생하므로 이 저자들은 세포 운명이 이 면역 반응의 초기에 결정된다는 것을 깨달았습니다.

Green의 팀이 T 세포 분열을 연구하는 동안 공동 교신저자인 St. Jude Children's Research Hospital 면역학과의 Chi Hongbo PhD는 T 세포가 어떻게 T 세포가 기억 T 세포가 되는지 연구하고 있었습니다. Chi 연구소는 유전자 스크리닝 도구인 CRISPR를 사용하여 유전자를 녹아웃 시키고 T 세포 에 미치는 영향을 관찰했습니다.





Chi는 "T 세포는 암 면역 요법의 초석입니다. 암을 더 잘 치료하기 위해 T 세포 기능을 개선하는 데 항상 관심이 있었습니다. 따라서 우리 연구실은 T 세포 기억 반응의 대사 동인을 식별하는 데 관심이 있습니다. 상호작용을 감안할 때 T 세포 기억의 유전 조절에 대한 생체 내 CRISPR 수행했습니다. 이것이 우리를 cBAF로 이끌었습니다."

Green은 "우리는 활성화된 T 세포에서 cBAF 복합체의 구성 요소에 어떤 일이 일어나는지 조사하고 있습니다. 세포는 이펙터 T 세포 또는 기억 T 세포를 만듭니다.

Green의 팀과 Chi의 팀은 협력하여 cBAF 복합체의 여러 부분을 표적으로 삼는 것이 메모리 T 세포의 생성에 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 저자는 또한 게놈에서 cBAF 구성 요소가 결합하는 위치를 정확히 발견하고 cBAF가 이펙터 T 세포 기능과 관련된 유전자의 발현을 촉진한다는 것을 발견했습니다.

연구원들은 CAR-T 세포의 효능을 개선하기 위해 발견한 분자 정보를 사용했습니다. 그들은 더 많은 메모리 T 세포를 생성하기 위해 CAR-T 세포 활성화 동안 cBAF 억제제를 사용했습니다. 한 전임상 모델에서 cBAF 억제제로 처리된 CAR-T 세포는 처리되지 않은 CAR-T 세포보다 종양 성장을 더 잘 제어했습니다. 이 cBAF 억제제로 처리된 CAR-T 세포도 더 오래 그리고 더 많이 생존했습니다. 그들은 여러 고형 종양 유형에서 이 고무적인 결과를 재현했습니다. 새로운 연구는 CAR-T 세포가 고형 종양을 보다 효과적으로 죽이기 위해 간단히 변형될 수 있음을 보여주는 최초의 연구 중 하나입니다.

"cBAF 인자는 암 치료에서 CAR-T 세포의 효능을 촉진하기 위한 잠재적인 표적이지만 우리 연구는 또한 기본 면역 생물학과 T 세포 기능을 더 잘 이해함으로써 암과 암에 대한 더 나은 치료법을 개발할 수 있음을 보여줍니다."


 

참고문헌입니다

 Ao Guo et al. cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04849-0.

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