CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy), 즉 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy . 이 치료법은 수년 동안 사용되어 왔지만 최근 몇 년 동안 임상적으로 개선되고 새로운 유형의

세포 치료법입니다. 급성 백혈병 및 비호지킨 림프종의 치료에 놀라운 효능이 있으며 가장 유망한 종양 치료 방법 중 하나 입니다. 모든 기술과 마찬가지로 CAR-T 기술도 긴 연구 과정을 거쳤으며 이러한 일련의 진화 과정에서 CAR-T 기술이 점차 발전했습니다.

이 새로운 치료 전략의 핵심은 표적 세포를 인식하고 유전적으로 변형된 후 환자의 T 세포가 이 CAR을 발현하는 키메라 항원 수용체(CAR)로 알려진 인공 수용체입니다. 인간 임상 시험에서 과학자들은 투석과 유사한 과정을 통해 환자로부터 일부 T 세포를 추출한 다음 실험실에서 이를 유전적으로 변형하여 이 T 세포가 이 새로운 수용체를 발현할 수 있도록 이 CAR을 암호화하는 유전자를 도입합니다. 이 유전적으로 변형된 T 세포는 실험실에서 확장된 다음 환자에게 다시 주입됩니다. 이러한 T 세포는 표적 세포 표면의 분자에 결합하기 위해 발현하는 CAR 수용체를 사용하고, 이 결합은 내부 신호를 유발하여 T 세포를 매우 강력하게 활성화시켜 표적 세포를 빠르게 파괴합니다.

최근에는 급성 백혈병 및 비호지킨 림프종 치료에 사용되는 것 외에도 CAR-T 면역 요법이 개선되어 고형 종양, 자가 면역 질환, HIV 감염 및 심장 질환과 같은 질병 치료에도 적용 범위가 넓어지고 있습니다.

1. CAR-T 세포를 이용한 2차 자가면역질환의 성공적인 치료

독일 에를랑겐 대학병원 연구진이 세계 최초로 CAR-T 세포를 사용해 심각한 항합성효소증후군 환자를 치료하는 데 성공했다. 이 질병은 면역 체계의 기능 장애에 의해 유발되어 근육에 염증을 일으키며 매우 심각한 질병으로 발전할 위험이 높습니다. 해당 연구 결과는 2023년 2월 15일 The Lancet 온라인판에 "CD19-targeted CAR T cells in refractory antisynthetase syndrome"이라는 논문 제목으로 게재되었다.



2023, doi:10.1016/S0140-6736(23)00023-5.



41세의 환자는 작년에 자신의 건강이 급격히 악화되었음을 발견했을 때 처음에는 바이러스 감염 때문이라고 생각했습니다. 그러나 건강이 급격히 악화되자 갑자기 몇 걸음 이상 움직일 수 없게 되었고 간신히 일어설 수 있게 되었습니다. 그의 증상은 근육, 관절, 피부 및 폐에 영향을 미치는 심각한 자가면역 질환(항면역 근육 염증)에 의해 발생했습니다. 그의 진단명은 항합성효소증후군이었습니다.

S 씨에 관한 한 기존의 면역 체계를 억제하는 모든 치료법은 실패했습니다. 그는 CAR-T 세포 요법으로 구조되었습니다. 에를랑겐 대학병원의 Andreas Mackensen 교수는 “CAR-T 세포는 환자의 혈액에서 추출한 유전자 변형 T세포로 표적 세포 항원인 CD19를 인식하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 운반한합니다. 세포가 환자에게 다시 주어지면 CAR은 이러한 유전자 조작 T 세포가 질병을 유발하는 세포를 특별히 표적으로 삼을 수 있도록 합니다."

CAR-T 세포 주입을 받은 후 S씨의 건강은 극적으로 개선되었습니다. 근육, 폐 및 관절의 염증이 거의 완전히 사라졌습니다. 그의 힘, 성능 및 지구력이 모두 돌아 왔습니다. 논문 제1저자인 파비안 뮐러 박사는 “환자가 모든 면역억제제, 특히 코르티코스테로이드의 복용을 중단하고 질병이 다시 재발하지 않은 것은 매우 중요한 결과”라고 말했습니다.

2. 동종 CAR-T 세포가 B-ALL 백혈병을 치료할 것으로 기대되는 두 개의 논문

2016년 영국 런던 대학교 킹스 칼리지에서 시작된 CALM 임상 시험은 B형 성인 환자 치료를 위한 최초의 CAR-T 세포 제품인 UCART19의 치료 가능성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 다기관 임상 시험은 영국, 미국 및 일본에서 진행되었으며 대부분의 중개 연구는 King's College London의 Wren Institute, School of Cancer and Pharmaceuticals의 Cellular Immunotherapy Group에서 수행했습니다.

이 연구의 최종 결과는 최근 Lancet Hematology and Cancer Research Communications에 발표되었으며, 2020년 Lancet에 발표된 예비 데이터를 기반으로 합니다

다른 치료 옵션이 없는 재발 또는 기존치료에 저항성 B-ALL 성인 환자 총 25명은 이전에 화학 요법 약물인 플루다라빈과 시클로포스파미드로 치료를 받았고, 이들 중 일부는 알렘투주맙이라는 항체도 투여 받았습니다. 그런 다음 모든 환자에게 UCART19라는 CAR-T 세포를 제공하고 부작용 및 질병 반응을 추적했습니다.

UCART19 치료의 부작용은 예상치 못한 합병증 없이 관리 가능한 것으로 확인되었습니다. 치료받은 환자의 48%에서 완전관해가 달성되었으며, 평균 7.4개월이 지속되었습니다. 질병 반응의 증거가 있는 환자는 비반응자보다 UCART19 증식 수준이 더 높았습니다. 추가 분석 결과 알렘투주맙 치료가 UCART19 증식 및 질병 반응에 필요하다는 사실도 밝혀졌습니다.

3. Cell Rep Med: 기존의 신호 전달 경로를 억제하여 고형암 치료에서 CAR-T 세포 치료의 효능을 향상시킬 것으로 기대됩니다.

최근 국제학술지인 Cell Reports Medicine에 발표된 "CD28-CAR T-cell activation through FYN kinase signaling보다 LCK가 치료적 성능을 향상시킨다"라는 제목의 연구 보고서에서 싱가포르 국립대학교 및 기타 기관의 과학자들은 연구를 통해 다음과 같이 밝혔습니다. , 기존 신호 전달 경로를 억제함으로써 고형 종양 치료에서 CAR-T 세포의 효능을 향상시킬 것으로 예상할 수 있습니다.

연구진은 CAR-T 세포(CAR-T 세포 치료에 필요한 특정 형태의 T 세포)에는 CD28과 같은 세포 신호 단백질과 림프구 특이 단백질 티로신 키나아제(LCK)가 있어 세포 신호 전달을 담당하는 세포라고 밝혔습니다. 세포가 특정 세포 프로세스 및 기능을 켜거나 끄는 특수 프로세스로, 세포 신호 경로의 체크포인트 역할을 할 수 있으며 종양 세포를 죽이기 위해 세포를 활성화하는 데 매우 중요합니다. CAR-T 세포 치료제의 효능과 비용 문제를 해결하기 위해 연구진은 공동 연구를 통해 CD28을 운반하는 CAR-T 세포에서 세포 신호 전달 과정에서 LCK가 방해를 받을 때, FYN의 또 다른 단백질은 세포 신호를 인계받을 수 있습니다.



Cell Reports Medicine (2023) DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.10097.



세포 신호전달 경로에서 FYN 단백질은 스위치 중 하나이지만 LCK 단백질은 T 세포의 활성화 과정에서 가장 중요한 스위치이기 때문에 LCK 신호전달 경로는 보통 정상 CAR-T 세포에서 활성화됩니다. 따라서 LCK 신호가 방해를 받으면 FYN 신호 경로가 대신합니다. 연구를 위해 실험실 종양 모델을 사용했을 때 연구원들은 LCK로 파괴

된 CAR-T 세포가 항종양 효능이 증가한 것을 발견했습니다. 이는 FYN 신호 경로의 결과로 종양 세포를 죽입니다.

4. Nat Biotechnol: 연구원들은 보다 효과적인 CAR 면역 요법을 개발하기 위해 특수 분자를 사용합니다.

세포면역치료에서 암을 인식하는데 사용되는 핵심 단백질에 분자를 추가하면 치료 효과를 훨씬 더 높일 수 있다. , St. Jude Children's Research Hospital 및 미국의 다른 기관의 과학자들은 연구를 통해 특수 단백질을 운반하는 면역 세포가 세포 유형이나 대상 암 유형에 관계없이 암에 대한 치사율을 증가시킬 수 있음을 발견했습니다.

분자 개념은 키메라 항원 수용체(CAR) 기반 면역 요법을 개선하기 위한 새로운 디자인입니다.현재 CAR은 임상에서 일부 연구 가능성을 보여주었지만 아직 더 넓은 범위의 종양 유형에서는 달성되지 않았습니다. Peter Chockley 연구원은 이제 암세포를 더 효과적으로 결합하고 표적으로 삼는 새로운 방법을 찾았다고 말했습니다. 앵커 도메인의 설계는 모듈형, 일반형 및 종간형이며 여러 CAR 및 면역 세포 유형(NK 세포 및 T 세포)에서 기능할 수 있음을 발견했습니다.



Nature Biotechnology (2023) DOI: 10.1038/s41587-022-01650-2.



이 연구에서 연구자들은 면역 세포 내부에 CAR 분자를 고정하는 새로운 방법을 발견했습니다. 이 방법은 세포가 기존의 CAR보다 더 쉽게 활성화되고 암세포를 더 효과적으로 죽일 수 있도록 합니다. 고정된 CAR은 여러 종양을 가진 동물 모델의 생존율을 높일 수 있습니다. 폐암 , 골암 및 뇌암을 포함한 유형 . MD인 Stephen Gottschalk는 앵커 도메인의 발견은 초기 임상 테스트로 쉽게 전환될 수 있으며 다른 새로운 기술이 필요하지 않다고 말했습니다. 이것은 시도된 바 있으며 전임상 연구에서 매우 유망해 보입니다.

5. NEJM: 임상 시험에서 CAR-T 세포 치료제인 Ide-cel이 재발성 및 불응성 다발성 골수종 치료에 사용될 수 있음을 보여줍니다.

이전에 치료를 받은 재발성 난치성 다발성 골수종 환자에서 B세포 성숙 항원(BCMA) A(CAR-T) 요법을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포인 idecabtagene vicleucel(ide-cel)은 연장할 수 있었습니다. 무 진행 생존 및이 환자의 관해를 촉진합니다.

관련 연구 결과는 2023년 2월 10일 NEJM 저널에

"Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma"라는 논문 제목으로 온라인 게재됐습니다.

새로운 연구에서 스페인 Navarre 대학 클리닉의 Paula Rodriguez-Otero 박사와 동료들은 재발성 불응성 다발성 골수종 성인 환자를 대상으로 국제 3상 임상 시험을 실시했습니다. 마지막 치료 요법에 대한 내성. 총 386명의 환자가 ide-cel과 5가지 표준 요법 중 하나에 무작위로 배정되었습니다(각각 254명 및 132명).

이 저자들은 중앙값 18.6개월의 추적 조사에서 무진행 생존 중앙값이 ide-cel 그룹에서 13.3개월, 표준 치료 그룹에서 4.4개월임을 발견했습니다(질병 진행 또는 사망에 대한 위험 비율, 0.49).

ide-cel군과 standard-of-care군에서 환자의 각각 71%와 42%가 반응했고 환자의 39%와 5%가 완전관해를 달성했다. 전반적인 생존과 관련하여 데이터가 미숙합니다. 3등급 또는 4등급 부작용은 ide-cel 그룹 환자의 93%와 표준 치료 그룹 환자의 75%에서 발생했습니다. 이데셀을 투여한 환자의 88%에서 사이토카인 방출 증후군이 발생하였고, 연구자가 확인한 신경독성 효과는 환자의 15%에서 발생하였습니다.

6. Nat Commun: CAR-T 세포의 맞춤형 자극으로 맞춤형 CAR-T 세포 치료가 현실화 되었습니다

이제 새로운 연구에서 David Mooney 박사와 Harvard의 Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering 팀과 Dana-Farber Cancer Institute의 Catherine Wu 박사와 그녀의 팀은 CAR이 - T 세포의 맞춤형 자극은 결과 CAR-T 세포 제품의 일관성과 효능을 크게 향상시킬 수 있습니다. 관련 연구 결과는 최근 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널에 "환자 맞춤형 방식으로 CAR-T 세포 기능 강화"라는 제목으로 게재됐습니다.



Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36126-7을 통한 이미지.



Mooney는 "우리는 암 환자의 T 세포로 만든 CAR-T 세포 제품이 일반적으로 건강한 사람의 CAR-T 세포 제품만큼 기능적이지 않다는 것을 발견했습니다"라고 말했습니다. 환자의 T 세포 표현형에 대한 용량은 기능을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 접근 방식은 CAR-T 세포 요법을 더욱 개인화하고 현재 T 세포를 제거할 수 있습니다. "

7. Nat Med: 임상 시험에서 기증자 CAR-T 세포가 골수종 환자를 치료할 것으로 예상합니다

새로운 연구에서 미국 뉴욕 소재 메모리얼 슬론 케터링 암 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 연구원들은 기증된 백혈구가 골수종 환자를 치료하기 위한 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포(CAR-T) 요법의 일부로 효과적으로 사용될 수 있음을 발견했습니다. 관련 연구 결과는 2023년 1월 23일 네이처 메디신(Nature Medicine) 저널에 온라인 게재됐다. 논문 제목은 "재발성/불응성 다발성 골수종에서 동종이계 BCMA-표적 CAR T 세포: 1상 UNIVERSAL 시험 중간 결과"입니다.

골수종은 골수의 형질 세포에서 발생합니다. 새로운 연구에서 저자는 골수종에 대한 임상 1상 시험의 일환으로 다양한 양의 기증된 CAR-T 세포를 환자에게 제공했습니다. National Institutes of Health의 Jennifer Brudno와 James Kochenderfer는 Nature Medicine과 같은 시기에 "다발성 골수종을 위한 기성품 CAR T 세포"라는 제목의 뉴스 및 의견 기사를 게재하여 CAR-T 세포 요법의 이점을 설명했습니다. , 새로운 연구에 대해 논의합니다.



Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-022-02182-7



임상 시험에는 다른 치료에 잘 반응하지 않거나 암이 재발한 43명의 골수종 환자에게 시험관 내에서 성장시킨 다양한 수의 유전자 조작 T 세포를 제공하는 것이 포함되었습니다. 또한 기증된 T 세포는 기증자의 면역 체계에 의해 공격받을 가능성이 적도록 유전적으로 추가로 변형되었습니다.

각 환자에게는 기증된 T 세포를 표적으로 삼는 면역 체계의 기회를 줄이기 위해 항체도 제공되었습니다. 테스트 결과 지원자 환자의 절반 이상(55%)이 치료에 긍정적인 반응을 보였습니다. 치료는 또한 안전하고 실행 가능한 것으로 간주되었습니다. 저자들은 그들의 임상 실험이 성공적이었고 결과를 개선하기 위해 연구 작업을 계속할 계획이라고 말했습니다.

8. Nat Commun: T 세포 고갈을 유발하는 핵심 유전자의 식별은 보다 효과적인 항암 면역 요법 개발에 도움이 될 수 있습니다.

힘든 싸움은 체력이 필요한데, 암과의 싸움에서 백혈구, 더 구체적으로 암세포와 싸우기 위해 신체의 면역 체계에 참여하는 중요한 백혈구인 T 세포(또는 T 림프구)도 마찬가지입니다. 그러나 이 전투에서 T 세포는 고갈 될 수 있습니다. 최근 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 게재된 "Deletion of SNX9는 CD8 T 세포 고갈을 완화하여 효과적인 세포암 면역요법"이라는 제목의 연구 보고서에서 바젤 대학 및 기타 기관의 과학자들은 T 세포를 촉진하는 것으로 보이는 특수 유전자를 규명했습니다.

T 림프구의 고갈은 과학자들이 20년 이상 동안 직면한 주요 연구 문제였습니다.종양 세포에 장기간 노출되면 T 세포는 탈진 상태에 들어가 효과가 떨어지게 됩니다. T 세포는 더 이상 숙주의 면역 반응을 지원하는 데 중요한 기억 T 세포로 발달하지 않습니다.

연구진은 CRISPR/Cas9 기술을 이용해 유전질환을 하나씩 비활성화하고 다양한 유전자의 기능을 분석해 T세포 고갈을 조절하는 특정 유전자를 규명할 수 있었습니다. 마르셀 트레프니(Marcel Trefny) 연구원은 SNX9 유전자가 신체의 단기 면역 반응을 증가시키는 것으로 보이며 매시간 질병이 해소될 수 있을 때 매우 중요한 것으로 입증될 수 있다고 말했다. 과도한 자극 신호를 줄이면 면역 세포 활동을 보다 정확하게 조정할 수 있으므로 T 세포 활동이 더 오랜 기간 동안 유지될 수 있습니다. 연구진은 또한 T 세포가 단순히 기능을 수행한 후 죽는 것이 아니라 기억 T 세포로 자주 발전한다는 사실을 발견했으며, 이 유전자가 담당하는 핵심 역할은 후대의 과학자들이 보다 효과적인 면역 요법을 개발할 수 있는 새로운 길을 열어줄 수 있습니다


 

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