2025년 Nature Communications:CRISPR/Cas9 editing of NKG2A improves the efficacy of primary CD33-directed chimeric antigen receptor natural killer cells
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작성자 PnH 조회43회 작성일 25-02-05 14:27본문
이번 연구 결과는 NKG2A가 결여된 CAR-NK 세포가 환자의 급성 골수성 백혈병의 면역 억제 효과를 우회할 수 있음을 나타냅니다.
현재 인간에게는 백혈병 이라고 불리는 다양한 형태의 혈액암이 있습니다 . 급성 골수성 백혈병(AML, 급성 골수성 백혈병)은 백혈병의 일반적인 형태 중 하나이며, 주요 특징은 환자 체내의 혈액 세포가 저하되는 것입니다. 전구체(즉 , 줄기세포 와 줄기세포에서 발생하는 전구체 세포). 이러한 유형의 백혈병 환자는 집중적인 화학요법을 받지만 진단 및 치료 후 5년 동안 생존하는 환자는 20~50%에 불과합니다. 신체의 조혈 줄기 세포는 종종 환자에게 더 심각한 부작용과 연관되어 있으며, 이것이 바로 연구자들이 현재 새로운 치료법 개발이 시급한 이유입니다.
최근 국제잡지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 에 게재된 'NKG2A의 CRISPR/Cas9 편집은 일차 CD33-지향 키메라 항원 수용체 자연살해세포의 효능을 향상시킨다' 라는 제목 의 연구 보고서에서 프랑크푸르트 괴테대학교 연구진과 기타 기관 과학자들이 CAR-NK 세포를 변형하는 것이 성공적이라면 이는 인간 백혈병과 싸우는 대체 방법이 될 수 있습니다. 연구자들은 면역요법이 악성 백혈병 세포와 싸우기 위해 숙주의 면역체계의 자연적인 힘을 활용한다고 설명했습니다. 이 치료의 일환으로 암세포는 T세포와 같은 신체의 면역체계에 있는 킬러 세포에 의해 인식됩니다. 세포 표면의 구조와 그에 상응하는 암세포 표면의 구조가 마치 그 안에 삽입될 수 있는 열쇠와 같습니다. 기술적 관점에서 T세포의 자물쇠는 '항원 수용체'라고 불린다. 그 열쇠는 "항원"이라고 불립니다.
열쇠가 자물쇠에 있으면, 즉 항원과 항체가 결합하면 T 세포가 세포를 죽입니다. 이제 연구자들은 항원 수용체를 맞춤화하여 특정 종양 특징을 인식할 수 있습니다. 환자의 혈액에서 추출한 T 세포에 유전공학 기술을 사용하여 소위 키메라 항원 수용체(CAR)를 삽입합니다. 이는 여러 단백질의 특성을 결합하여 이러한 유형의 세포를 특별한 방식으로 공격할 수 있습니다. 키메라 항원 수용체를 갖춘 T 세포( CAR-T 세포)는 현재 인간 백혈병 치료에 성공적으로 사용되고 있으며, 현재 사용되는 또 다른 유형의 킬러 세포는 악성 종양을 식별하지 못하는 소위 자연 킬러 세포(NK 세포)입니다. CAR-NK 세포의 또 다른 장점은 임상에서 부작용이 거의 없다는 점이 현재 까지의 연구 결과 입니다.
그러나 암세포는 공격하기 전에 단순히 면역세포의 기능을 차단하는 등 면역세포의 공격을 회피하는 다양한 방법을 가지고 있습니다. 이 면역 체크포인트는 항원 수용체에 결합하는 각 세포를 구체적으로 검사하여 신체 자체 세포가 아닌지 확인한 다음 체크포인트에 따라 반응하여 면역 공격을 중단시킵니다. 건강한 신체에서 이 과정은 면역 세포가 실수로 신체의 정상 세포를 공격하여 심각한 손상을 초래하지 않도록 보호합니다.
암세포는 원래 신체 자체의 세포이기 때문에 그 중 일부는 면역세포의 공격을 차단하기 위해 체크포인트와 통신할 수 있으며, 이러한 공격은 CAR 면역세포에도 영향을 미칠 수 있어 현재 면역요법이 병용되는 경우가 많습니다. 암세포가 더 이상 해당 체크포인트에 접근할 수 없도록 면역 세포 체크포인트를 보호하는 약물을 사용합니다. 이번 연구에서 Ullrich 연구원 팀은 실험실 실험에서 NK 세포의 중요한 면역 체크포인트를 완전히 차단하는 데 성공했습니다. 특히 AML 세포를 표적으로 삼습니다. 이를 위해 연구진은 CRISPR/Cas 유전자 편집 기술을 적용해 체크포인트 형성을 방지하는 방식으로 해당 유전자를 차단함으로써 암세포가 환자 체내에서 면역관용을 유발하는 것을 성공적으로 예방했습니다.
연구진은 면역관문이 없는 CAR-NK 세포가 CAR 수용체를 보유하거나 면역관문이 부족한 NK 세포만 사용하는 것보다 AML 환자의 암세포를 죽이는 데 더 효과적이라고 벡스테 연구원은 설명했습니다. 암세포의 분자적 특성은 종종 치료에 대한 저항성 증가와 연관되어 있기 때문에 매우 유망할 수 있습니다. 그런 다음 연구자들은 연구를 위해 인간 AML 세포를 쥐에게 옮겼습니다. 이러한 이중 변형 NK 세포를 투여했을 때, 약물 복용량을 크게 줄였음에도 불구하고 쥐가 훨씬 더 오래 살았다는 사실을 발견했습니다.
연구진은 향후 연구에서 이러한 맞춤형 면역세포가 인체에서도 역할을 할 수 있는지 좀 더 심층적인 연구를 통해 규명할 계획이다. 요약하면, 이번 연구 결과는 NKG2A가 결여된 CAR-NK 세포가 환자의 급성 골수성 백혈병의 면역 억제 효과를 우회할 수 있음을 나타냅니다.
Bexte, T., Albinger, N., Al Ajami, A. et al. CRISPR/Cas9 editing of NKG2A improves the efficacy of primary CD33-directed chimeric antigen receptor natural killer cells. Nat Commun 15, 8439 (2024). doi：10.1038/s41467-024-52388-1
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