Nat Biomed Eng: T 세포 조작은 암 환자가 CAR-T 세포 치료에 대한 내성을 극복하는 데 도움이 될 수 있습니다

키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료에 대한 내성은 종종 다양한 메커니즘을 통해 발생하며, 가장 확실한 것은 항원 손실과 종양 유발 면역 억제입니다.

최근 국제잡지 네이처 바이오 메디컬 엔지니어링(Nature Biomedical Engineering) 에 게재된 'Leucine zipper-based immunomagnetic purification of CAR T cells displaying multiple receptors' 라는 제목의 연구 보고서에서 메모리얼 슬론 케터링 암연구센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Research Center) 등 여러 기관의 과학자들이 연구를 진행한 새로운 방법이 개발됐습니다. T 세포에 기능을 추가하여 키메라 항원 수용체 T 세포 치료( CAR-T 세포 치료) 에 대한 저항성 메커니즘을 극복하는 데 도움을 줄 수 있습니다 .

오늘날 CAR-T 세포 치료는 암 치료에 혁명을 일으켰으며 일부 혈액암 환자에게 강력한 치료 옵션을 제공합니다. 그러나 완벽한 치료법은 없으며 일부 환자는 약물 저항성 문제를 겪고 있습니다. Scott E. James 교수는 “역사적으로 이 분야에서 사람들은 현재 벡터 시스템의 DNA 패키징 능력이 제한되어 있기 때문에 종양이 면역요법 공격을 회피하기 위해 T 세포를 조작하는 개별화된 전략을 극복하려고 노력해 왔습니다. 여러 전략에 저항하기 위한 변형을 시도했습니다. 이 연구에서는 여러 종양 탈출 메커니즘을 동시에 극복하는 것을 목표로 T 세포의 여러 특성 인코딩을 촉진하는 새로운 방법을 개발했습니다.

현재 승인된 CAR-T 세포치료제는 환자의 혈액에서 면역세포를 추출한 뒤 이를 재프로그래밍해 CAR을 생성한 뒤 암세포 표면에 있는 항원(특수 단백질)을 인식해 결합시키는 방식입니다. 조작된 T 세포는 환자의 시스템에 다시 주입되어 환자 신체의 표적 종양 세포를 파괴합니다 . 그러나 표적 항원의 낮은 발현을 포함하여 해당 문제도 발생하여 T 세포를 보기가 어렵습니다. . 종양은 본질적으로 T 세포에 보이지 않으며 일부 전략은 여러 가지 다른 항원 또는 분자를 동시에 추적하는 것이었습니다. 일반적으로 대부분의 방법은 두 가지 항원을 표적으로 삼는 것이지만, 이 연구의 연구자들은 프로젝트에 사용된 새로운 전략은 최대 4개의 항원을 표적으로 삼을 수 있습니다.

그러나 단순히 T 세포에 여러 개의 CAR을 추가하는 것은 쉽지 않은 것 같습니다. 연구자들은 zip이나 플래시 드라이브를 활용하거나 이 경우 추가 유전자 전달 시스템이나 운반체를 사용하여 뇌의 저장 용량이 부족한 문제에 비유했습니다. 두배가 됩니다. 단일 벡터 접근 방식을 기반으로 하면 우리가 세포에 입력할 수 있는 유전 정보는 매우 제한되어 있습니다. 두 벡터를 사용하고 두 벡터를 모두 수용할 수 있는 세포를 선택적으로 정제하면 공간을 사용하여 새로운 세포 프로그램을 인코딩할 수 있습니다.

공동 연구 후, 연구자들은 유전 정보 용량을 두 배로 늘리기 위해 동시에 여러 항원을 표적으로 삼을 수 있는 이중 운반체 접근법을 사용할 수 있는 시스템을 설계했습니다. 이 시스템은 또한 음성 신호에서 전환할 수 있는 스위치 수용체의 사용을 허용합니다. 암세포의 신호는 양성 신호로 전환되어 종양 탈출의 또 다른 메커니즘인 T 세포 고갈을 감소시킵니다. 이 방법은 이제 최대 4개의 항원과 3개의 스위치 수용체에 대해 테스트되었으며 더 나은 항종양 활성을 나타냈습니다. 즉, T 세포는 더 많이 증식하고 더 오래 생존하며 연구자들은 zip-sorting이라고 명명하여 다음과 같은 강력한 방법을 제공합니다. 새로운 세포 치료법을 구축하고 비교합니다.

제임스 연구원은 “연구원들이 두 배의 유전정보를 T세포에 전달할 수 있도록 이 플랫폼을 구축했다”며 “이 시스템의 실용성을 입증하기 위해 여러 수용체를 운반하는 T세포를 설계해 여러 표적에 반응할 수 있도록 했다”고 말했습니다. 분자를 억제하고 종양 세포에 의해 매개되는 면역억제 효과에 저항합니다. 지금까지 연구는 쥐 모델에서 수행되었으며, 연구자들은 예를 들어 인간 세포에서의 방법을 조사하기 위해 정렬 시스템을 최적화하기를 희망하고 있습니다.

현재 다수의 스위치 수용체를 테스트하는 프로그램을 개발 중입니다. 어떤 조합이 가장 효과적인지 확인하는 것을 목표로 합니다.

van den Brink 연구원은 "우리의 원리 증명 실험은 T 세포가 여러 종양 저항 메커니즘을 동시에 극복하도록 조작될 수 있음을 보여 주며 이는 분류 시스템을 사용하는 것 외에도 임상 번역에 큰 의미가 있습니다. CAR 및 스위치 수용체 외에도 이 기술에는 전사 인자를 추가하여 T 세포의 증식을 촉진하고 T 세포가 너무 활성화되면 안전 스위치를 사용하여 T 세포를 제거하는 등 다른 응용 분야도 있습니다. 놀랍게도 연구자들은 T 세포에 가능한 한 많은 특성을 부여하고 일반적으로 억제되는 종양 미세 환경에서 여전히 활성 상태를 유지할 수 있었습니다.

이제 연구자들은 여러 가지 면역 회피 전략을 회피하도록 세포를 조작할 수 있으므로 이전에는 동일한 세포에서 동시에 모든 면역 회피 전략에 대한 저항성을 조작하는 것이 주요 과제였습니다. 연구자들은 어떤 종류의 구성 요소를 추가하여 장기 면역 회피 전략을 강화할 수 있는지 관찰하기를 희망합니다. CAR-T 세포치료제의 장기 효능. 종합하면, 이 연구의 결과는 여러 치료 전략을 결합함으로써 집 분류된 다중 CAR 다중 스위치 수용체 T 세포가 CAR-T 세포 치료 저항성에서 여러 분자 메커니즘을 극복할 수 있음을 나타냅니다.

James, S.E., Chen, S., Ng, B.D. et al. Leucine zipper-based immunomagnetic purification of CAR T cells displaying multiple receptors. Nat. Biomed. Eng 8, 1592–1614 (2024). doi：10.1038/s41551-024-01287-3

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