새로운 연구에서 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터 및 기타 연구 기관의 연구원들은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 자연 살해 세포(CAR-NK)의 대사 능력 상실이 치료 저항성의 핵심임을 발견했습니다.

관련 연구 결과는 2023년 7월 28일 사이언스 어드밴스(Science Advances) 저널에 게재되었습니다.

논문 제목은 "Loss of metabolism fitness drives tumor resistance after CAR-NK cell therapy and can be overed by cytokine engineering"입니다.





이 연구는 인터루킨-15(IL-15)를 발현하도록 유전자 조작된 CAR-NK 세포가 이들 세포의 대사 능력을 향상시키고 보다 지속적인 항종양 반응을 제공할 수 있음을 입증합니다. 또한, IL-15-발현 CAR-NK 세포의 2회 주입은 단일 주입에 비해 생존을 개선했습니다.

논문의 교신저자는 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터의 생물정보학 및 전산생물학 교수인 켄 첸 박사 와 줄기세포 이식 및 세포 치료 교수인 카타윤 레즈바니 박사 입니다.

"이 치료 저항 메커니즘을 이해하면 이 치료 저항 메커니즘을 완화하거나 회피하고 CAR-NK 세포 치료의 효능을 개선하는 데 사용할 수 있는 전략을 식별하기 위한 보다 표적화된 연구가 가능할 수 있습니다."라고 Chen은 말했습니다.

전임상 연구의 일환으로 이 저자들은 CD19 종양 항원에 대한 CAR(CAR19)을 표적으로 하는 NK 세포를 유전자 조작했습니다. 그들은 림프종 의 실험실 모델을 사용하여 CAR19 단독, IL-15 단독 또는 CAR19와 IL-15 둘 다 발현하는 자연 살해 세포(NK 세포)를 평가하여 IL-15가 NK 세포를 활성화하고 그 효능과 지속성 성적 능력을 향상시키는 방법을 연구했습니다.

이 저자들은 NK 세포 집단이 생체 내 진화 및 종양 제어의 뚜렷한 단계와 관련된 활성화, 기능 및 대사 시그니처의 뚜렷한 패턴을 가지고 있음을 관찰했습니다. 대사적으로 매우 활동적인 종양과의 상호작용은 NK 세포의 대사 능력의 손실을 초래하고, IL-15의 발현은 이러한 대사 손실을 부분적으로 극복할 수 있습니다.

Science Advances의 이미지, 2023, doi:10.1126/sciadv.add6997

이러한 치료 저항성을 극복하기 위해 첫 번째 주입 후 14일에 CAR19/IL-15 NK 세포의 두 번째 주입을 받았습니다. 두 번째 주입은 기능적 NK 세포의 수를 증가시켜 장기적인 종양 박멸로 이어졌습니다. 이러한 전임상 결과의 관련성은 림프성 악성종양 환자 2명의 샘플을 CAR19/IL-15 NK 세포로 치료한 최근 임상 시험에서 확인되었습니다.

Rezvani는 "우리의 데이터는 성공적인 CAR-NK 세포 요법이 특히 치료하기 어렵고 대사적으로 매우 활동적인 종양에서 강력한 항종양 반응을 생성할 수 있는 강력한 NK 세포 집단을 얻기 위해 다중 주입이 필요할 수 있음을 시사한다"고 말했습니다.

두 번째 주입 후 기능적 NK 세포의 증가는 과학자들에게 CAR-NK 세포 요법의 효능을 개선하기 위한 임상적으로 실현 가능한 전략을 제공하며, 이는 추가 연구가 필요합니다. 저자는 추가 종양 모델에서 발견한 내용을 계속 검증하고 고형 종양에서 CD70 표적 CAR-NK 세포의 향후 임상 시험에서 치료 저항성 메커니즘을 조사할 것입니다

 
 

출처입니다

Li Li et al. Loss of metabolic fitness drives tumor resistance after CAR-NK cell therapy and can be overcome by cytokine engineering. Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.add6997.

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