City of Hope의 Beckman Institute 및 기타 기관의 연구원들은 연구를 통해 낮은 수준의 TET2 유전자가 급성 골수성 백혈병의 급속한 성장을 촉진하는 분자 메커니즘을 밝혀냈습니다.

TET2는 급성 골수성 백혈병 (AML)에서 반복적으로 돌연변이가 발생합니다. TET2 결핍은 백혈병 발생을 촉진하고(공격적인 발암성 돌연변이에 의해 구동됨) 백혈병 줄기 세포 (LSC) 의 자가 재생을 향상시킵니다 . 그러나 잠재적인 세포/분자 메커니즘은 현재 연구자에게 알려져 있지 않습니다. 최근 국제적인 잡지인 Cell Stem Cell 에 게재 된 "TET2-매개 mRNA 탈메틸화는 백혈병 줄기세포 귀소 및 자가 재생을 조절한다"라는 제목의 연구 보고서에서 시티오브호프(City of Hope)의 베크만 연구소(Beckman Institute of the City of Hope) 및 기타 기관의 과학자들은 연구를 통해 밝혀낸 분자적 모델에서 낮은 수준의 TET2 유전자가 급성 골수성 백혈병의 급속한 성장을 촉진하는 메커니즘이 발견되었습니다.

논문에서 연구자들은 TET2의 결핍이 골수암의 확산을 촉진하는 일련의 생화학적 변화를 촉발한다는 사실을 발견했는데, 이러한 변화에는

1) 악성 줄기세포가 혈액에서 기원한 골수 부위로 이동하도록 유도하는 것, 틈새(niche)라고 불리는 미세환경은 세포의 생존과 분열 및 자기복제 능력을 보호할 수 있고

2) 백혈병 줄기세포에 골수로 돌아가라는 신호를 보낼 수 있는 TSPAN13이라는 단백질의 발현을 증가합니다.

3) 메틸화된 형태의 RNA 기반 시토신의 축적은 TSPAN13 메신저 RNA의 안정성을 향상시키고 TSPAN13 단백질 발현 수준의 증가로 이어질 수 있습니다.

4) TSPAN13/CXCR4 축이라고 불리는 신호 전달 경로를 활성화하여 증가합니다. 골수 서식지에 서식하는 악성 줄기세포는 스스로 복제하여 백혈병을 빠르게 진행시킵니다.

TET2가 급성 골수성 백혈병 발병에 영향을 미치는 다양한 경로에 대한 이해를 확장함으로써 이 연구 결과는 질병 치료를 위한 새로운 잠재적인 치료 표적과 분자 메커니즘을 제공할 수 있습니다. TET2 돌연변이 또는 전사 억제가 있는 환자의 TET2 신호 전달 및 이 전략이 TET2 결핍이 주요 원인인 다른 질병에도 적용될 수 있다는 것도 똑같이 흥미롭습니다.



(2023) DOI: 10.1016/j.stem.2023.07.001



급성골수성백혈병은 미성숙 백혈병 세포가 급속히 분열하고 확산되는 것이 특징인 경우가 많으며, 환자의 절반 이상이 재발하고, 환자의 5년 생존율은 30%에 불과하므로, 이러한 세포를 파괴하는 방법을 밝히는 것이 효과적인 치료에 필수적입니다. TET2 결핍은 종종 염색체 이상이나 유전적 돌연변이에서 유래된 백혈병 관련 종양단백질과 협력하여 백혈병을 유발하고 악성 줄기세포의 분열 및 확산 능력을 향상시킵니다. 그러나 지금까지 연구자들은 이러한 TET2의 기본 세포 및 분자 메커니즘을 이해하지 못했습니다.

The Cancer Genome Atlas의 데이터를 분석한 후, 연구원 Chen과 동료들은 TET2의 낮은 발현 또는 돌연변이가 종종 건강한 대조군 피험자에 비해 환자의 예후가 더 나쁘고 전체 생존 기간이 더 짧은 것과 관련이 있다는 것을 발견했습니다. 골수성 백혈병으로 인해 연구자들은 질병 발병에서 TET2의 임상적 관련성을 조사하게 되었습니다. 종합해보면 연구 결과는 백혈병 발생, 전이 및 LSC의 자가 재생에서 mRNA m5C 탈메틸효소로서 TET2의 기능적 중요성을 보여줍니다.

출처입니다

Yangchan Li，Meilin Xue，Xiaolan Deng, et al. TET2-mediated mRNA demethylation regulates leukemia stem cell homing and self-renewal, Cell Stem Cell (2023). DOI:10.1016/j.stem.2023.07.01

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