난소암은 공격적인 고형 종양입니다. 재발성 난소암 및 기타 고형 종양 환자에 대한 효과적인 치료 옵션은 거의 없습니다. 이를 바꾸기 위해 미국 City of Hope의 연구자들은 새로운 전임상 연구에서 유전자 변형 후 종양 관련 당단백질-72(종양 관련 당단백질-72, TAG72)를 특이적으로 인식하는 키메라 항원을 발현한다는 사실을 확인했습니다. 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포(TAG72- CAR-T 세포)는 진행성 난소암에 효과적입니다. 관련 연구 결과는 2023년 8월 7일 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널에 게재됐습니다. 논문 제목은 "CAR T 세포의 항원 의존성 IL-12 신호전달이 국소적 질병 표적화를 촉진한다"입니다.



흥미롭게도 TAG72는 난소암 표면뿐만 아니라 췌장암 , 대장암 , 유방암 및 뇌암을 포함한 다른 고형 종양 에도 존재합니다. 이는 TAG72-CAR-T 세포치료제가 난소암, 췌장암, 대장암, 유방암, 뇌암 등 고형암을 치료할 가능성이 있다는 것을 의미합니다.

이 새로운 치료 전략의 핵심은 암세포를 인식하는 CAR 수용체를 구축하는 것입니다. 임상 시험에서 연구원들은 환자로부터 T 세포를 추출한 다음 배양실에서 유전적으로 변형하여 이 CAR을 암호화하는 유전자를 도입함으로써 이 T 세포가 새로운 수용체인 CAR을 발현할 수 있도록 합니다. 이러한 유전적으로 변형된 T 세포는 실험실에서 확장된 다음 환자에게 다시 주입됩니다. 이들 T세포는 자신이 발현하는 CAR 수용체를 사용해 암세포 표면의 분자에 결합하고, 이 결합이 내부 신호를 촉발해 T세포를 매우 강력하게 활성화시켜 암세포를 빠르게 파괴합니다.

CAR-T 세포 치료법은 백혈병 , 림프종 , 골수종 을 포함한 여러 유형의 혈액암 치료에 성공적으로 승인되어 있습니다.

TAG72-CAR 구조를 최적화했으며 CD28과 4-1BB 공동 자극 도메인의 결합이 TAG72-CAR-T 세포의 기능을 크게 향상시키는것을 입증되었습니다. 그들의 연구 내 기능 평가에서는 인터페론 γ(IFNγ)가 TAG72-CAR-T 세포 세포 독성 및 재발성 종양 세포에 대한 치사성의 주요 매개자임을 밝혔으며, 강력한 IFNγ 유도 및 TAG72-T 세포에서 IL-12의 역할을 추가로 검증했습니다.

이 최적화된 TAG72-CAR-T 세포 치료법은 현재 City of Hope에서 백금 기반 화학요법을 받은 진행성 상피성 난소암 환자를 대상으로 한 최초의 인간 대상 임상 1상 시험(NCT05225363)이 진행 중입니다. 임상 시험에서는 환자를 대상으로 이 세포 치료법의 안전성, 부작용 및 활성을 테스트하고 있으며 현재 치료를 위해 환자를 등록하고 있습니다.

Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40115-1



또한, 결합 IL-12(mbIL12)를 발현하도록 TAG72-CAR-T 세포를 유전적으로 조작 생성된 TAG72-CAR-T 세포를 TAG72-CAR/mbIL12 T 세포라고 불렀습니다. 연구에서 TAG72-CAR-T 세포의 효능을 향상시키는 도메인입니다. mbIL12의 세포 표면 발현 및 하류 신호전달은 항원 의존적이며 cis- 및 trans-신호전달을 촉진하기 위해 CAR 또는 T 세포 수용체(TCR)에 의한 T 세포의 활성화가 필요합니다.

TAG72-CAR/mbIL12 T 세포의 지속적인 제어를 촉진하고 말초 TAG72-CAR/mbIL12 T 세포의 확장 및 지속성을 향상시켜 전신 고형 종양을 근절한다는 것을 입증했습니다.

이러한 데이터는 임상 프로그램에 대한 정보를 제공할 뿐만 아니라 다중 고형 종양 질환 적응증 질병 표적 치료에서 국소 내지 전신 TAG72-CAR/mbIL12 T 세포 치료를 촉진하기 위한 항원 의존성 면역조절 사이토카인의 사용을 광범위하게 지원합니다.

종합해보면, 이 새로운 연구는 CAR 분자의 다양한 영역을 확장하고 전임상 모델에서 기능적 차이를 체계적으로 테스트함으로써 CAR 기능을 포괄적으로 최적화하는 이점을 강조합니다. TAG72-CAR-T 세포의 표면에 항원 의존성 mbIL12를 도입함으로써 고형 종양의 강화된 TAG72-CAR-T 세포 사멸을 증가된 IFNγ 신호 전달과 연결시켰습니다.


 

출처입니다

Eric Hee Jun Lee et al. Antigen-dependent IL-12 signaling in CAR T cells promotes regional to systemic disease targeting. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40115-1.

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