면역요법은 혈액암 치료에 대한 가능성을 보여주지만, 췌장암이나 폐암과 같은 고형 종양 치료를 목표로 하는 대부분의 임상시험을 진행중에 있습니다. 고형 종양의 치료 저항성은 종양 미세환경(고형 종양을 둘러싸는 세포와 간질)에 의해 발생한다고 믿어지만 지금까지 이러한 차단의 이면에 있는 정확한 메커니즘은 불분명했습니다.

새로운 연구에서 펜실베니아 대학의 연구자들은 종양 미세 환경이 T 세포가 종양을 공격하는 것을 어떻게 방지하는지 밝혀냈습니다. 실험 모델을 이용해 종양 미세환경의 암관련섬유아세포(CAF)와 세포외기질이 T세포 진입에 물리적 장벽을 형성하고 있으며, 이들 CAF 세포도 T세포 진입을 적극적으로 억제하는 기능을 한다는 사실을 확인했습니다. 종양 세포 자체를 표적으로 삼는 대신 CAF 세포를 표적으로 삼기 위해 CAR-T 세포를 사용했을 때 , T 세포는 종양에 침투하여 공격할 수 있었습니다.

관련 연구 결과는 2023년 8월 22일 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널에 게재되었습니다. 논문 제은 "Desmoplastic stroma restricts T cell extravasation and mediates immune exclusion and immunosuppression in solid tumor."





논문의 제1저자이자 펜실베니아 대학 수의과대학 박사후 연구원인 Zebin Xiao는 "CAF 세포가 생성한 물리적 장벽과 면역억제 환경은 T 세포를 제한하거나 가두어 종양에 들어가는 것을 방지합니다. CAF 세포를 표적으로 삼으면 이 장벽을 파괴할 수 있으며 종양 억제 효과가 매우 큽니다."

이들 저자들은 먼저 CAF 세포를 표적으로 삼은 다음 종양 표적으로 CAR T 세포를 전달하는 이중 접근법을 사용하면 저항성 고형 종양 치료에 획기적인 발전이 될 수 있다고 말합니다. 펜실베이니아 대학 생명의학과 논문의 교신 저자인 엘렌 퓨레(Ellen Puré)는 " 방해가 되는 것을 폭파하기 위해 선제타격 팀을 보내는 것과 같습니다."라고 말했습니다.

고형 종양은 기질(stroma)이라 불리는 세포 기질과 섬유성 결합 조직으로 둘러싸여 있습니다. 이전 연구에서는 간질이 T 세포가 고형 종양을 공격하는 것을 방지하는 역할을 한다는 것이 밝혀졌지만, 그 방법은 명확하지 않았습니다. 간질의 중요성은 암 유형에 따라 달라지는 것으로 보이며 특히 간질이 종양 부피의 90% 이상을 차지할 수 있는 췌관 선암종에서 두드러집니다.

항 종양 면역 기능을 차단하는 간질의 역할을 이해하는 것은 이러한 장애물을 극복하는 데 중요한 단계입니다. 방법을 알아보기 위해 저자는 결합 조직 기질을 생성하는 기질의 세포인 CAF 세포를 표적으로 삼아 제거하도록 CAR-T 세포를 조작했습니다. 특히 그들의 연구는 섬유아세포 성장을 조절하는 효소인 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 생산하는 CAF 세포의 하위 집합에 중점을 두었습니다. 그런 다음 생체 내 이미징 기술을 사용하여 췌장암 모델에서 CAR-T 세포, 간질 및 종양 세포 간의 상호 작용을 관찰했습니다.

Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40850-5



Xiao가 완성한 이 이미징 기술은 저자가 간질 장벽 기능 뒤에 있는 메커니즘을 결정하는 데 중요했습니다. 그들은 CAF 세포를 제거하면 췌장암 세포를 둘러싼 물리적 장벽이 효과적으로 파괴되어 T 세포가 종양에 침투할 수 있다는 사실을 발견했습니다. 이 치료법은 또한 면역억제 환경을 교란하여 T 세포가 종양에 침투하면 T 세포와 다른 면역 세포가 종양 세포를 효과적으로 공격할 수 있도록 합니다.

"이것은 CAF 세포가 T 세포가 면역 억제 환경에 진입하는 것을 막는 물리적 장벽을 형성하는 데 중요한 역할을 한다는 첫 번째 시연이며 우리는 이 모든 것을 되돌릴 수 있습니다"라고 Puré는 말했습니다.

일부 실험에서 저자들은 고형 종양을 치료하기 위해 CAF 세포를 표적으로 하는 CAR-T 세포를 사용한 다음, 종양 항원 메조텔린을 표적으로 하기 위해 유전자 변형된 또 다른 CAR-T를 사용하여 종양에 대한 세포 치료법을 제시했습니다. 메조텔린 표적화 CAR T 세포는 시험관 내에서 암세포를 표적화하는 데 효과적이지만, 이전의 임상 시험에서는 환자의 고형 종양 치료에 덜 효과적인 것으로 나타났습니다. 그들은 간질을 제거하면 이러한 T 세포가 기능할 수 있는지 확인하고 싶었고 결과는 실제로 그렇게 한다는 것을 보여주었습니다. 간질 표적 CAR T 세포로 치료한 후 메조텔린 표적 CAR-T 세포는 종양에 들어가 기능을 발휘할 수 있었습니다. 이 이중 접근법은 종양 퇴행을 유도하고 암 전이를 예방합니다.

새로운 연구는 췌장암에 초점을 맞추었지만, 저자들은 폐암과 중피종을 포함한 여러 다른 고형 종양에서도 이 접근법을 성공적으로 테스트했습니다. "이것은 상당히 광범위한 고형 종양에 영향을 미칠 수 있습니다"라고 Puré는 말했습니다.

그러나 이 접근법은 지금까지 췌장암에 가장 효과적이었습니다. "간질을 파괴하는 것은 췌장암에 가장 큰 영향을 미칩니다. 왜냐하면 간질이 많을수록 종양이 이에 더 많이 의존하고 따라서 이 치료에 더 취약하기 때문입니다."


 

출처입니다



1. Zebin Xiao et al. Desmoplastic stroma restricts T cell extravasation and mediates immune exclusion and immunosuppression in solid tumors. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40850-5.

2. Removing the barrier surrounding solid tumors clears path for T cells



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