사이토카인 방출 증후군 ( CRS )은 임상 단계에서 CAR T 세포 치료의 가장 우려되는 부작용이었습니다. 사이토카인의 대량 방출은 또한 부분적으로 신경독성의 발생을 초래합니다. CRS에 의한 임상증상으로는 발열, 권태감, 저혈압, 저산소증, 여러 장기의 기능장애 등이 있으며, 가장 심각한 경우에는 사망에 이를 수도 있습니다.

동일한 CAR T세포치료는 환자마다 다른 반응을 보이며, 각 T 세포 하위 집단 의 구성 도 매우 다릅니다. 이를 바탕으로 일부 연구에서는 스크리닝 후 더 많은 기억 T 세포에서 생산된 CAR T가 선택되지 않은 전체 CD3 T 세포의 공급원보다 안전성이 우수하고 단핵구 활성화 및 사이토카인 생성도 감소한다고 보고했습니다.

CRS와 관련된 또 다른 주요 지표는 CD4와 CD8의 비율입니다. CD4+ CAR T 세포와 CD8+ CAR T 세포가 CRS 생산을 촉진하는 데 동일한 효과를 갖는지는 아직 명확하지 않으며, 서로 다른 제품의 CD4/CD8 비율이 크게 다를 수 있습니다. CAR T 제품 중 CD4/CD8 비율을 제어하는 ​​제품 은 Bristol-Myers Squibb 의 Breyanzi가 유일합니다.

최근 연구팀은 이에 대한 상세한 연구를 진행한 결과 CRS의 발생은 더 높은 종양 부담을 필요로 하며 주로 CD4+ CAR T 세포에 의해 매개된다는 사실을 발견했습니다. 더욱이, CAR T 세포에 의한 IFN-γ 생산은 CRS 유도에 필요한 것으로 보이지 않습니다.



연구팀은 면역 능력이 있는 모델을 사용했습니다. CD4+ CAR T 세포와 CD8+ CAR T 세포는 별도로 제조되었으며 체중, 체온 및 임상 관찰 데이터에서 CD4+ CAR T 주입은 명백한 독성을 나타냈으며 덱사메타손과 항IL-6의 개입은 체중 은 감소한 반면, CD8+ CAR T 세포의 독성 성능은 대조 T 세포의 독성 성능과 크게 다르지 않았습니다. 또한, 혼합 주입에는 9:1과 1:1의 고정된 CD4/CD8 비율을 사용했는데, CD4/CD8 비율이 9:1인 경우 주입도 CD4+ CAR T와 유사한 독성을 나타냈지만, CD4/CD8 비율은 1:1로 음성대조군과 차이가 없었습니다.

또한 말초 혈액과 CRS 등급 각각에서 CD4+ CAR T 세포와 CD8+ CAR T 세포 사이의 관계를 분석하기 위해 일련의 임상 데이터가 사용되었으며, 말초 혈액에서 높은 수준의 CD4+ CAR T 세포가 다음과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. CRS의 발생. CRS가 발생하지 않은 환자와 비교하여 1~3등급 CRS가 발생한 환자는 말초 혈액에서 총 CD3+ CAR T, CD4+ CAR T 및 CD8+ CAR T 세포의 절대 수가 더 높았습니다. 저자는 CD4+ CAR T의 증가가 더 중요할 수 있다고 생각하지만 데이터 관점에서는 크게 다르지 않습니다.

우리는 CAR T에 의해 분비된 IFN-γ가 대 식세포를 자극하여 다양한 다른 사이토카인을 생성한다는 것을 알고 있습니다. 그런 다음 저자는 CAR T에서 IFN-γ를 제거하고 IFN-γ-/- CD4+ CAR T 세포로 인한 체온 및 체중 감소와 전신 사이토카인 수준의 증가가 WT와 유사하다는 것을 발견했습니다. CAR T 마우스., 이는 CRS 발생에 IFN-γ가 필요하지 않음을 나타냅니다.

그런 다음 저자는 CD4+ CAR T에서 CRS에 영향을 미치는 또 다른 중요한 요소인 종양 부담만 비교했습니다. CD4+ CAR T는 높은 종양 부담 수준에서 더 심각한 독성을 갖는 것으로 밝혀졌습니다.

CD4 T 세포의 분화는 CAR T 약물 효능에 대한 반응을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 이러한 연구는 임상 환자 유래 CAR T의 CD4/CD8 비율 분석이 CRS 발생, 종양 부담 및 T 세포 하위 집단 간의 관계를 명확히 하는 데 도움이 될 수 있음을 나타냅니다.

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