2023년 Nature Communications:Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming



면역 체계가 암과 감염과 싸울 때 T 세포 고갈이 자주 발생합니다. T 세포가 점차 기능을 잃어 암과 감염에 대한 반응을 방해하는 과정입니다. 이러한 기능 상실을 제어하는 ​​분자 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다.

면역 체계가 암과 감염과 싸울 때 T 세포 고갈이 자주 발생합니다. T 세포가 점차 기능을 잃어 암과 감염에 대한 반응을 방해하는 과정입니다. 이러한 기능 상실을 제어하는 ​​분자 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다.





새로운 연구에서 독일 뷔르츠부르크 대학의 면역학자 마틴 바에스(Martin Vaeth)와 그의 연구팀은 이 현상에 대한 가능한 설명을 발견했습니다. 즉, T 세포 고갈 과정은 "세포 에너지 공장" 미토콘드리아의 영향을 크게 받는다는 것입니다. 관련 연구 결과는 2023년 10월 27일 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널에 게재되었습니다. 논문 제목은 "미토콘드리아 기능 장애는 HIF-1α 매개 해당과정 재프로그래밍을 통해 전구체가 최종적으로 소진된 T 세포로 전환되는 것을 촉진합니다Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming."

미토콘드리아 기능장애면 일련의 반응이 촉발되어 궁극적으로 T 세포의 유전적 및 대사적 재프로그래밍으로 이어지며, 이는 T 세포 실패를 유발하는 과정입니다. 그러나 T 세포의 이러한 "고갈"은 대응될 수 있습니다. 약물이나 유전학을 통해 세포 대사를 최적화하면 T 세포의 수명을 연장하고 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이는 예를 들어 에너지 공급 분자인 아데노신 삼인산(ATP)의 생산을 촉진하는 미토콘드리아 인산염 수송체를 과발현함으로써 달성될 수 있습니다.

예를 들어 CAR-T 세포 치료법은 백혈병 과 림프종 치료에 상당한 효능을 보였습니다 . CAR-T 세포는 혈액암과 싸우기 위해 실험실에서 유전자 변형된 T 세포입니다. 그러나 CAR-T 세포는 고형 종양을 치료할 때 실패하는 경향이 있어 이와 관련하여 성공이 제한됩니다.

Vaeth 박사는 "우리의 실험은 강화된 미토콘드리아 대사가 만성 감염에서 바이러스 특정 T 세포 의 수명과 기능을 향상시킨다는 것을 보여줍니다 . 이 전략은 또한 T 세포 기반 암 면역요법을 강화하는 데 유용한 것으로 보입니다."라고 말했습니다.

Vaeth 박사는 "미토콘드리아(에너지) 대사의 변화가 T 세포 실패의 결과라고 종종 생각됩니다."라고 Vaeth는 말했습니다. Vaeth는 미토콘드리아 기능 장애가 T 세포 실패의 실제 원인임을 확인하기 위해 새로운 유전 모델을 개발했습니다. 이는 인산 수송체 Slc25A3을 차단하여 T 세포의 미토콘드리아를 마비시킵니다.

 Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42634-3

따라서 이러한 T 세포는 아데노신 삼인산 형태의 생체 에너지 요구를 충족하기 위해 다른 대사 경로, 주로 호기성 해당작용으로 전환해야 합니다. 그러나 이러한 대사적 적응은 T 세포에서 활성 산소종의 생산을 증가시킵니다. 산소 라디칼의 수준이 높아지면 T세포 인자 HIF-1α의 분해가 방지됩니다. HIF-1α 단백질의 축적은 T 세포의 유전적 및 대사적 재프로그래밍을 유도하여 T 세포 고갈을 가속화합니다.

다음으로 Vaeth의 팀은 히스톤의 번역 후 변형, T 세포 대사와 국소 조직 미세 환경의 상호 작용 등을 통해 미토콘드리아 반응이 T 세포의 후생적 프로그래밍에 어떻게 영향을 미치는지 탐구하기를 희망합니다.

Vaeth는 종양 의 영양 공급과 산소 장력이 건강한 조직과 매우 다르기 때문에 이것이 특히 중요하다고 생각하며 T 세포는 이러한 어려운 환경에 적극적으로 대처해야 합니다. 공간 전사체 및 대사체 분석과 같은 신기술의 개발은 조직 미세 환경의 맥락에서 이러한 문제를 체계적으로 고해상도로 연구할 수 있는 흥미롭고 새로운 가능성을 제공합니다.

 
 

출처입니다



Hao Wu et al. Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42634-3.

Preventing the Exhaustion of T Cells



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