CAR-T(키메라 항원 수용체 T세포 면역요법)는 키메라 항원 수용체 T세포 면역요법입니다.

이 치료법은 수년 동안 사용되어 왔지만 최근 몇 년간 임상적으로 개선되어 사용된 새로운 유형의 세포 치료법입니다.

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)는 키메라 항원 수용체 T세포 면역치료제 입니다 . 이 치료법은 수년 동안 사용되어 왔지만 최근 몇 년간 임상적으로 개선되어 사용된 새로운 유형의 세포 치료법입니다. 급성 백혈병 과 비호지킨 림프종 치료에 상당한 효능이 있으며 가장 유망한 암 치료법 중 하나입니다. 모든 기술과 마찬가지로 CAR-T 기술도 오랜 진화 과정을 거쳐 왔으며, 이러한 일련의 진화 과정을 거치면서 CAR-T 기술도 점차 했습니다.

이 새로운 치료 전략의 핵심은 표적 세포를 인식하고 환자의 T세포가 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 키메라 항원 수용체(CAR)라는 인공 수용체입니다. 임상 시험에서 연구원들은 혈액 투석과 유사한 과정을 통해 환자로부터 일부 T 세포를 추출한 다음 배양실에서 이를 유전적으로 변형하고 이 T 세포가 이 새로운 수용체를 발현할 수 있도록 이 CAR을 암호화하는 유전자를 도입했습니다. 이러한 유전적으로 변형된 T 세포는 연구실에서 증식된 다음 환자에게 다시 주입됩니다. 이러한 T 세포는 자신이 발현하는 CAR 수용체를 사용하여 표적 세포 표면의 분자에 결합하고, 이 결합은 내부 신호를 촉발하여 T 세포를 매우 강력하게 활성화시켜 표적 세포를 빠르게 파괴합니다.

최근에는 급성 백혈병과 비호 지킨 림프종 치료에 사용되는 것 외에도 CAR-T 면역치료법 도 개선되어 고형 종양, 자가면역 질환, HIV 감염, 심장 질환 및 기타 질병 치료에 사용되며 적용 범위가 넓어졌습니다. 이를 바탕으로 편집자는 독자들의 이익을 위해 CAR-T 세포 치료의 최신 진행 상황 목록을 작성했습니다.

1. Cancer Discov: SUV39H1 유전자를 파괴하면 CAR-T 세포치료제의 항암 효과가 향상될 수 있다는 새로운 연구 결과가 나왔습니다.

MSK의 Michel Sadelain 연구소는 새로운 연구에서 CAR-T 세포의 단일 유전자를 파괴하면 CAR-T 세포가 더욱 강력해지고 종양과 더 오랫동안 싸울 수 있다는 사실을 발견했습니다. 관련 연구 결과는 최근 Cancer Discovery 저널에 게재되었으며, 논문 제목은 "SUV39H1 매개 H3K9 메틸화 중단이 CAR T 세포 기능을 유지합니다."입니다.





논문에서 저자는 SUV39H1 유전자를 파괴하는 것이 연쇄 반응을 일으킨다는 것을 보여줍니다. 이는 T 세포 수명을 유지하는 데 도움이 되는 여러 유전자의 발현을 복원하는 것입니다. 그들은 이 접근법이 생쥐의 다양한 암에 대한 CAR-T 세포의 효능을 향상시켰다는 점에 주목했습니다. 논문의 공동 제1저자이자 Sadelain 연구실의 일원인 Nayan Jain 박사는 "만약 우리가 CAR-T 세포가 유전자를 파괴하여 기능을 유지하도록 도울 수 있다면 이는 광범위한 치료상의 이점을 가져올 것"이라고 말했습니다.

Jain 박사는 "이 새로운 접근법은 더 적은 수의 CAR-T 세포를 필요로 하기 때문에 이 치료를 받을 수 있는 환자의 범위를 확대할 수 있을 것입니다. 또한 각 환자에 대한 CAR-T 세포 치료의 효능을 향상시킬 수도 있습니다."라고 말했습니다.

논문의 공동 제1저자이자 Sadelain 연구실의 Zeguo Zhao 박사는 "이 새로운 방법은 종양 살해 기능을 유지하면서 CAR-T 세포의 수명을 연장할 수 있으므로 환자 치료에 더 낮은 용량을 사용할 수 있습니다."라고 말했습니다. 이는 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 이라는 심각한 부작용을 줄일 수 있습니다 ."

2. Nature : CAR-T 세포 치료는 HHV-6 바이러스 재활성을 유발할 수 있습니다

새로운 연구에서 미국 스탠포드 대학교 연구진은 CAR-T 세포 치료에 대한 이전 연구의 데이터를 수집하고 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포(CAR-T)가 어떻게 CAR-T를 수용하는지 탐구 했습니다 . (HHV-6) 세포 요법으로 치료받은 환자의 경우. 이 연구는 특히 B 세포 림프종 또는 백혈병에 대한 CAR-T 세포 치료 의 맥락 에서 HHV-6 재활성화 현상을 특성화하고자 했습니다 . 그들은 CAR-T 세포 치료가 환자의 CAR-T 세포가 HHV-6을 재활성화하도록 할 수 있다는 것을 발견했습니다. 관련 연구 결과가 네이처 저널에 2023년 11월 16일자 '잠재 인간 헤르페스바이러스 6가 CAR T 세포에서 재활성화된다'라는 제목으로 게재됐습니다.

Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06704-2.



저자는 자가 CAR-T 세포 제품으로 치료받은 환자 세 그룹의 scRNA-seq 데이터 세트를 재분석했습니다. 주입 전 CAR-T 세포 제품에서는 HHV-6 바이러스 전사체가 검출되지 않았지만 주입 후 샘플에서는 HHV-6+ 세포의 유의한 증가가 관찰되었습니다.

저자들은 주입 후 샘플에서 28개의 CAR-T 세포가 HHV-6B 전사체를 발현했으며, 이들 CAR-T 세포 중 13개는 연구 등급 동종이계 CAR-T 세포에서 볼 수 있는 희귀한 HHV-6 "초발현"과 유사하다는 사실을 발견했습니다.

발현자" 세포. 두 명의 HHV-6 과발현 환자에 대한 자세한 시간 경과 분석을 통해 치료 1주일 후 HHV-6+ 세포의 출현이 밝혀졌으며 이는 면역 효과기 관련 신경독성 증후군의 임상 증상과 일치합니다. 혼돈 및 신경인지 저하와 같은 증상은 혈액 내 HHV-6의 존재와 일치하지만 모든 환자에게 원인이 되는 것은 아닙니다.

이러한 발견은 T 세포 활성화, 증식 및 배양 기간과 HHV-6 재활성화 사이의 연관성을 제시하며, CAR T 세포 치료법을 개발하고 모니터링할 때 추가 고려가 필요한 문제를 강조합니다.

3. Nat Immunol: 변형된 CAR-T 세포를 활용하여 암 면역치료 효과 향상

새로운 연구에서 독일 프라이부르크 대학 연구진은 이제 전임상 모델에서 CAR-T 세포가 소진 상태에 들어가는 것을 방지하여 치료 효과를 크게 향상시킬 수 있게 되었습니다. 관련 연구 결과는 'CAR T 세포 최적화를 위한 CD3 다양성 활용'이라는 제목으로 네이처 면역학(Nature Immunology) 저널에 2023년 11월 6일 온라인 게재됐습니다.



Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01658-z.



CAR은 T 세포가 암세포 표면의 특징을 인식하는 센서 단백질과 같은 기능을 합니다 . 합성 CAR은 천연 TCR(천연 T 세포 수용체)의 일부 구성 요소를 포함하지만 그 구조는 이에 비해 크게 단순화되었습니다. CAR은 변형되지 않은 T 세포를 촉발하여 면역 반응을 활성화시키는 신호를 전달하는 TCR의 4가지 하위 단위 중 하나일 뿐입니다.

논문의 교신 저자이자 프라이부르크 대학의 Susana Minguet 박사는 "약물 규제 기관에서 승인한 CAR은 모두 소위 ζ 사슬을 사용합니다. CAR이 암세포 표면에 결합하면 특히 강력한 활성화를 유발합니다." T 세포 수용체의 다른 세 가지 신호 사슬인 감마, 델타 및 엡실론이 CAR에 사용될 수 있는지 여부는 연구되지 않았습니다."

새로운 연구에서 저자는 각각 4가지 신호 하위 단위 중 하나를 운반하는 CAR을 발현하는 4가지 유형의 CAR-T 세포를 만들고 이를 백혈병 마우스 모델에서 테스트했습니다. Schamel은 "놀랍게도 임상적으로 사용되는 CAR-T 세포에 사용되는 ζ 사슬은 다른 세 가지 도메인인 감마, 델타 및 엡실론보다 항종양 효과가 낮습니다. 이 도메인은 백혈병 모델에서 암세포에 대한 항종양 효과가 더 낮습니다. 세포 제거가 훨씬 더 좋아졌습니다."

4. Nat Commun: 미토콘드리아 기능 장애가 T 세포 고갈을 가져온다는 사실 밝혀 CAR-T 세포 치료 개선 기대

면역 체계가 암과 감염과 싸울 때 T 세포 고갈이 자주 발생합니다. T 세포가 점차 기능을 잃어 암과 감염에 대한 반응을 방해하는 과정입니다. 이러한 기능 상실을 제어하는 ​​분자 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다.

새로운 연구에서 독일 뷔르츠부르크 대학의 면역학자 마틴 바에스(Martin Vaeth)와 그의 연구팀은 이 현상에 대한 가능한 설명을 발견했습니다. 즉, T 세포 고갈 과정은 "세포 에너지 공장" 미토콘드리아의 영향을 크게 받는다는 것입니다. 관련 연구 결과는 2023년 10월 27일 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널에 게재되었습니다. 논문 제목은 "미토콘드리아 기능 장애는 HIF-1α 매개 해당과정 재프로그래밍을 통해 전구체가 최종적으로 소진된 T 세포로 전환되는 것을 촉진합니다."



Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42634-3 .



미토콘드리아 호흡이 실패하면 일련의 반응이 촉발되어 궁극적으로 T 세포의 유전적 및 대사적 재프로그래밍으로 이어지며, 이는 T 세포 실패를 유발하는 과정입니다. 그러나 T 세포의 이러한 "고갈"은 대응될 수 있습니다. 약물이나 유전학을 통해 세포 대사를 최적화하면 T 세포의 수명을 연장하고 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이는 예를 들어 에너지 공급 분자인 아데노신 삼인산(ATP)의 생산을 촉진하는 미토콘드리아 인산염 수송체를 과발현함으로써 달성될 수 있습니다.

Vaeth 박사는 "미토콘드리아(에너지) 대사의 변화가 T 세포 실패의 결과라고 종종 생각됩니다."라고 Vaeth는 말했습니다. Vaeth는 미토콘드리아 기능 장애가 T 세포 실패의 실제 원인임을 확인하기 위해 새로운 유전 모델을 개발했습니다. 이는 인산 수송체 Slc25A3을 차단하여 T 세포의 미토콘드리아 호흡을 마비시킵니다.

따라서 이러한 T 세포는 아데노신 삼인산 형태의 생체 에너지 요구를 충족하기 위해 다른 대사 경로, 주로 호기성 해당작용으로 전환해야 합니다. 그러나 이러한 대사적 적응은 T 세포에서 활성 산소종의 생산을 증가시킵니다. 산소 자유 라디칼의 수준이 높아지면 전사 인자 HIF-1α의 분해가 방지됩니다. HIF-1α 단백질의 축적은 T 세포의 유전적 및 대사적 재프로그래밍을 유도하여 T 세포 고갈을 가속화합니다.

Vaeth는 "T 세포 고갈에 대한 이러한 HIF-1α 의존적 제어는 이전에는 알려지지 않았습니다. 이는 미토콘드리아 호흡과 T 세포 기능 사이의 주요 조절 경로를 나타내며 T 세포 고갈 과정의 한 단계입니다."라고 설명합니다. "

5. Biotechnol Progr: 암 치료에 필요한 CAR-T 세포를 빠르게 생산할 수 있는 새로운 바이오리액터 개발

면역요법은 표적 암세포에 대한 신체의 면역 반응 능력을 활용하는 유망한 치료법입니다. 암을 죽이는 면역 세포를 빠르게 성장시키는 새로운 도구는 면역 요법의 가용성을 향상시킬 수 있습니다.

새로운 연구에서 워싱턴 주립 대학의 연구원들은 기존 기술보다 약 30% 더 빠른 최대 성장률의 95%로 T 세포라고 불리는 면역 세포를 생산할 수 있는 미니 냉장고 크기의 생물 반응기를 개발했습니다. 그들은 소의 T 세포를 사용하여 기술을 개발했으며 이것이 인간 세포에서도 유사하게 작용할 것으로 기대합니다. 관련 연구 결과는 최근 '바이오테크놀로지 프로그레스(Biotechnology Progress)' 저널에 '암 면역치료에 사용하기 위한 CD8 세포독성 T세포의 급속 확장을 위한 원심분리 생물반응기 개발'이라는 제목으로 게재됐습니다.





논문 제1저자이자 워싱턴주립대학교 박사후 연구원인 키타나 카이판리암(Kitana Kaiphanliam)은 "면역치료제 제조에 대한 이러한 증가하는 수요는 충족될 수 없기 때문에 채워야 할 바이오제조 솔루션에 공백이 있다"고 말했다. 더 많은 사람들이 사용할 수 있도록 업그레이드 되었습니다.”

생물반응기는 원심력을 사용하여 성장하는 T 세포에 작용하는 동시에 T 세포를 빽빽한 구름에 부유시키고 안쪽으로 흐르는 영양분 함유 배지에 지속적으로 담급니다. 프로토타입은 WSU 화학 공학 교수인 Bernie Van Wie가 주도한 원심 생물반응기 설계에 대한 40년 간의 연구의 정점입니다.

이 최신 프로토타입도 멸균 캐비닛에 들어 있습니다. Kaiphanliam은 "이것은 생물학적 안전 캐비닛과 같습니다. 깨끗한 제조 시설을 이용할 수 없거나 쉽게 접근할 수 없는 상황에서 사용할 수 있으므로 이러한 세포 기반 치료법을 일반화할 수 있습니다"라고 말했습니다.


 

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