2023년 Cancer Discovery:Disruption of SUV39H1-mediated H3K9 methylation sustains CAR T cell function



CAR-T 세포치료제는 암 치료에 혁명을 일으키기 시작한 강력한 면역치료제입니다. MSK(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)가 개척한 이 세포 치료법은 환자의 T 세포를 유전적으로 변형하여 암세포를 인식하고 공격할 수 있도록 하는 것입니다.





MSK의 Michel Sadelain 박사 연구실은 새로운 연구에서 CAR-T 세포의 단일 유전자를 파괴하면 CAR-T 세포가 더욱 강력해지고 종양과 더 오랫동안 싸울 수 있게 된다는 사실을 발견했습니다 . 관련 연구 결과는 최근 Cancer Discovery 저널에 게재되었으며, 논문 제목은 "SUV39H1 매개 H3K9 메틸화 중단이 CAR T 세포 기능을 유지합니다."입니다.

SUV39H1 유전자가 CAR-T 세포 치료에 미치는 영향

논문에서 저자는 SUV39H1 유전자를 파괴하는 것이 연쇄 반응을 일으킨다는 것을 보여줍니다. 이는 T 세포 수명을 유지하는 데 도움이 되는 여러 유전자의 발현을 복원하는 것입니다. 그들은 이 접근법이 생쥐의 다양한 암에 대한 CAR-T 세포의 효능을 향상시켰다는 점에 주목했습니다. 논문의 공동 제1저자이자 Sadelain 연구실의 일원인 Nayan Jain 박사는 "만약 우리가 CAR-T 세포가 유전자를 파괴하여 기능을 유지하도록 도울 수 있다면 이는 광범위한 치료상의 이점을 가져올 것"이라고 말했습니다.

그는 많은 환자들이 CAR-T 치료를 받기 전에 여러 화학요법 치료를 받았다고 설명했습니다. 결과적으로 T 세포는 지치고 스트레스를 받아 증식하고 효과적으로 암과 싸우는 것이 어려워집니다.

Jain 박사는 "이 새로운 접근법은 더 적은 수의 CAR-T 세포를 필요로 하기 때문에 이 치료를 받을 수 있는 환자의 범위를 확대할 수 있을 것입니다. 또한 각 환자에 대한 CAR-T 세포 치료의 효능을 향상시킬 수도 있습니다."라고 말했습니다.

논문의 공동 제1저자이자 Sadelain 연구실의 Zeguo Zhao 박사는 "이 새로운 방법은 종양 살해 기능을 유지하면서 CAR-T 세포의 수명을 연장할 수 있으므로 환자 치료에 더 낮은 용량을 사용할 수 있습니다."라고 말했습니다. 이는 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 이라는 심각한 부작용을 줄일 수 있습니다 ."

CAR T 세포가 시간이 지남에 따라 기능을 상실하는 경향(T 세포 고갈로 알려진 현상)은 빅 데이터의 장애물이었습니다. CAR-T 세포가 단기적으로 효과적이더라도 암이 재발하는 경우가 많습니다. 이 문제는 CAR-T 세포 치료법이 혈액암보다 고형 종양(암의 대부분을 구성함)에 대해 덜 효과적인 이유를 부분적으로 설명합니다.

Sadelain 박사는 30년 전 최초로 유전자 변형 T 세포를 개발했으며 CAR-T 세포를 개선하기 위해 노력해 왔습니다. Sadelain 팀의 이전 연구에서는 T 세포의 특정 유전자가 꺼지면 T 세포가 작동하지 않는 것으로 나타났습니다. 그렇다면 무엇이 이 유전자를 끄는 걸까요? 답은 세포의 후생유전학에 있습니다.

후생유전학을 설비를 바꾸지 않고도 조명의 밝기를 낮출 수 있는 DNA의 on off 스위치로 생각하면 이해가 쉽게됩니다. 마찬가지로 후생유전학은 DNA 서열을 바꾸지 않고도 유전자 발현을 바꿀 수 있습니다.

하나의 유전자를 변화시키는 것이 여러 유전자에 어떻게 영향을 미치는가

DNA가 세포핵에 포장되는 방식으로 인해 많은 후생유전학적 변화가 발생합니다. DNA 가닥은 히스톤이라는 실패(고리) 모양의 단백질로 둘러싸여 있습니다. DNA와 히스톤이 빽빽하게 들어차 있는 지역에서는 유전자에 접근할 수 없고 활성화될 수도 없습니다.

저자들은 많은 유용한 유전자를 무력화시키는 후성유전학적 변화가 SUV39H1에 의해 부분적으로 조절된다는 점에 주목했습니다. 이 유전자는 다른 유전자의 작동을 멈추게 합니다. Jain 박사는 "우리는 이러한 모든 서로 다른 유전자의 발현을 개별적으로 변경하기보다는 SUV39H1을 파괴하는 데 집중하기로 결정했습니다"라고 Jain 박사는 말했습니다. "이를 통해 T를 향상시키기 위해 여러 유전자의 발현을 동시에 미세 조정할 수 있습니다."

CRISPR/Cas9 기술을 활용한 SUV39H1 유전자 편집 연구 결과

저자들은 인간 CAR-T 세포에서 SUV39H1 유전자를 변경하기 위해 유전자 편집 도구인 CRISPR/Cas9를 사용했습니다. 그들은 이러한 변형된 CAR-T 세포를 인간 백혈병 세포나 전립선 암 세포 가 이식된 쥐에 이식했습니다. 두 암 모두에서 CAR-T 세포는 탈진 없이 기능을 유지할 수 있어 종양 제거가 가능했습니다. 대조적으로, 편집되지 않은 CAR-T 세포를 이식한 쥐는 암에서 생존하지 못했습니다.

자오 박사는 “편집된 CAR-T 세포는 장기간 새로운 종양에 노출시켜 반복적으로 공격하더라도 항암 효과를 유지할 수 있다”며 “이러한 결과는 SUV39H1 유전자 편집 CAR-T 세포가 환자의 종양 재발을 줄입니다."

편집된 CAR-T 세포를 투여받은 쥐는 심각한 부작용이 없는 것으로 보였지만 저자는 여전히 인간에게 이 접근법의 안전성을 확인할 필요가 있습니다. 생명공학 회사인 엠네모 테라퓨틱스(Mnemo Therapeutics)는 새로운 연구를 바탕으로 임상시험 개시 가능성을 모색하고 있습니다.

출처입니다



Nayan Jain et al. Disruption of SUV39H1-mediated H3K9 methylation sustains CAR T cell function. Cancer Discovery, 2023, doi:10.1158/2159-8290.CD-22-1319.

Disrupting a Single Gene Could Improve CAR T Cell Immunotherapy, New Study Shows



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