2023년 Cancer Immunology Research:Tumor-Reactive CD8+ T Cells Enter a TCF1+PD-1− Dysfunctional State



밴더빌트 대학 의료 센터(Vanderbilt University Medical Center) 및 기타 기관의 과학자들은 연구를 통해 종양 항원이 암 면역 요법을 개선하는 열쇠가 될 수 있음을 발견했습니다.

신체의 면역 체계가 감염과 싸우는 것처럼 인간의 암에 대항하는 강력한 무기 역할을 할 수 있습니다. 그러나 이 무기를 활용하고 미세 조정하려면 신체 의 면역 체계와 종양 세포 사이의 복잡한 상호 작용 에 대한 더 나은 이해가 필요할 수 있습니다. 최근 국제 잡지 Cancer Immunology Research 에 게재 된 "Tumor-Reactive CD8+ T Cells Enter a TCF1+PD-1− Dysfunction State"라는 제목의 연구 보고서에서 Vanderbilt University Medical Center 및 기타 기관의 과학자들이 통과한 연구 결과에서 종양 항원이 발견되었습니다. 암 면역치료를 개선하는 열쇠가 될 수 있습니다.

해당 기사에서 연구자들은 세포독성 CD8+ T 세포의 증식과 활성화에 대한 자연적 브레이크를 제거하는 면역관문차단(ICB)과 같은 암 면역요법을 개선하는 방법을 연구해왔습니다. 그리고 이러한 만남이 신체의 염증과 관련하여 발생하는지 여부는 종양에 대한 세포의 반응에 영향을 미칩니다. 연구원인 Mary Philip은 "종양 항원 유형과 종양 환경이 CD8+ T 세포 반응에 어떻게 영향을 미치는지 이해함으로써 환자의 종양을 공격하지만 건강한 정상 조직은 공격하지 않는 면역요법을 더 잘 설계할 수 있습니다"라고 말했습니다.

종양은 종종 두 가지 유형의 항원을 운반하는데, 그 중 하나는 종양에서만 나타나는 돌연변이된 종양 특이 적 항원이고, 다른 하나는 종양을 생성하는 정상 조직에 의해 운반될 수 있는 자가/공유 항원입니다. ICB와 같은 약물은 종양항원에 대한 면역반응을 유도하여 종양의 수축을 촉진할 수 있으나, 자기/공유항원에 대한 면역반응은 정상조직을 손상시킬 수 있으므로 이를 면역관련 이상사례(irAEs)라고 합니다. 이상사례)는 ICB의 사용을 제한할 수 있습니다.

연구자들은 왜 ICB 치료가 일부 암 환자에서 종양 퇴행을 일으키고 다른 암 환자에서는 irAE를 일으키는지 이해하지 못합니다. 이전에 연구원 Philip과 동료들은 인간과 유사한 방식으로 신체가 노화됨에 따라 간 종양이 발생하는 유전자 모델을 개발했습니다. 이번 연구에서 연구자들은 종양 특이적 항원과 자가/공유 항원을 발현하도록 종양을 조작했으며, 이를 통해 이 모델을 더 연구하고 종양 형성 과정에서 이 두 가지 유형의 항원에 대한 면역 반응을 추적하는 데 도움이 될 것입니다.





연구자들은 인식되는 종양 항원에 따라 CD8+ T 세포 반응 사이에 상당한 차이가 있을 수 있다고 지적했습니다. 종양 특이적 항원을 인식하는 종양 특이적 CD8+ T 세포는 시간이 지남에 따라 기능을 잃는 반면, 자가/공유 항원을 인식하는 세포는 기능을 잃을 뿐만 아니라 간 종양에서는 빠르게 사라집니다. 흥미롭게도 연구자들은 이러한 자가/공유 항원 특이적 CD8+ T 세포가 기능적 기억 T 세포와 관련된 표면 마커 및 전사 인자를 발현함에도 불구하고 장기간 비장에서 지속되고 기능을 유지한다는 사실을 발견했습니다.

연구자들은 종양에 대한 CD8+ T 세포 반응을 결정하는 데 두 가지 다른 요인이 중요할 수 있다고 말합니다. 이르면 2022년에 연구자들은 T 세포 수용체 신호 강도의 "골디락스(Goldilocks)" 범위에 대한 증거를 보고했습니다. 항원 때문에. 친화도가 너무 높으면 반응 조절 장애가 발생하고, 친화도가 너무 낮으면(보통 자체/공유 항원의 경우) 불활성이 발생하거나 전혀 반응이 없을 수도 있습니다. 또한, T 세포가 종양 세포를 증식, 분화 및 공격 할 수 있기 전에, 면역 관문 차단이 있는 상황에서 자가/공유 종양 항원에 반응할 수 있는 T 세포는 염증 및 감염 관련 사이토카인을 필요로 할 수 있습니다.

이전에 연구원 Philip과 다른 연구자들은 종양에 직면한 후 몇 시간 내에 CD8+ T 세포가 기능을 상실하거나 지쳐서 더 이상 종양에 저항하거나 공격할 수 없다고 보고했습니다. 대조적으로, 급성 감염에 직면하면 세포는 여전히 기능을 유지하고 전투 준비가 되어 있을 것입니다. 따라서 이러한 발견을 바탕으로 연구자들은 현재 이러한 전략이 종양 항원 환경과 친화성을 조절하여 암 모델에서 신체의 항종양 T 세포 반응을 향상시킬 수 있는지 여부를 테스트하고 있습니다. 환자 신체의 건강한 조직을 공격하지 않고 종양 세포를 제거합니다.

출처입니다

Jessica J. Roetman，Megan M. Erwin，Michael W. Rudloff, et al. Tumor-Reactive CD8+ T Cells Enter a TCF1+PD-1− Dysfunctional State, Cancer Immunology Research (2023). DOI:10.1158/2326-6066.CIR-22-0939

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