2023년 Cell Reports Medicine:GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells



연구팀은 암 치료를 개선하기 위해서는 항상 새로운 표적을 찾아야 한다고 밝혔는데, 생물학적 관점에서 GRP78은 잠재력이 큰 새로운 표적이지만 기존의 암 관련 분자와는 다른 기전입니다.

최근 세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital)의 연구자들은 Cell 하위 저널인 Cell Reports Medicine에 고형 및 뇌종양에 대한 GRP78-CAR T 세포 효과기 기능은 T 세포에 대한 GRP78 발현에 의해 제어된다는 제목의 연구 논문을 발표했습니다.

이번 연구를 통해 GRP78을 표적으로 하는 CAR-T 세포가 다양한 뇌종양과 고형종양에 치료 효과가 있음을 확인 했습니다 . 이 연구는 또한 종양에서 약물 저항 메커니즘을 발견했는데, 일부 종양 세포는 CAR-T 세포를 속여 GRP78을 발현하도록 하여 서로를 죽일 수 있도록 했습니다. 따라서 뇌종양 및 고형 종양에 대한 GRP78-CAR-T 세포의 효과기 기능은 T 세포에 대한 GRP78의 발현 수준에 의해 조절됩니다.

이 연구는 세포 치료를 위한 새로운 표적으로 GRP78의 잠재력을 검증하고 GRP78을 고도로 발현하는 다양한 난치성 뇌종양 및 고형 종양을 표적으로 하는 면역요법 개발에 큰 의미가 있습니다 .





T 세포를 재프로그래밍함으로써 건강한 조직에 해를 끼치지 않고 종양 세포를 선택적으로 표적으로 삼아 죽이는 CAR-T 세포가 구축되었으며, 백혈병 과 같은 혈액 종양에서 강력한 치료 효과가 입증되었습니다 . 그러나 이 방법은 고형종양이나 뇌종양에는 효과적이지 않으며, 그 이유 중 하나는 고형종양에서는 종양 특이 적 항원을 찾기가 어렵다는 점이다.

연구팀은 고형종양과 뇌종양에서 CAR-T 세포치료제의 치료 가능성을 높이기 위해 새로운 표적인 세포 표면 GRP78(csGRP78)에 주목했습니다.

GRP78은 일반적으로 소포체에 위치하며 여러 고형 종양 및 뇌종양(성인 교모세포종, 미만성 내인성 교모교종, 골육종 , 삼중음성 유방암 , 유잉 포함)에서 고도로 발현되는 주요 펼쳐진 단백질 반응(UPR) 조절제입니다. 소포체 스트레스가 증가하면 GRP78이 과발현되어 암세포 표면으로 전위됩니다 . 일반적인 필수 유전자인 GRP78은 항원 손실에 민감하지 않습니다. 더욱이, 종양 세포에서 GRP78의 세포 표면 전위는 다양한 메커니즘에 의해 유도되어 면역 회피 가능성을 줄입니다. 이러한 모든 특성으로 인해 GRP78은 고형 종양 및 뇌종양 치료를 위한 매력적인 표적 항원이 됩니다.

연구팀은 GRP78을 표적으로 하는 CAR-T 세포(GRP78-CAR-T 세포)를 구축하고 세포 및 마우스 모델에서 급성 골수성 백혈병 (AML), 성인 교모세포종(aGBM), 미만성 내인성 뇌교종을 포함한 여러 유형의 암을 성공적으로 사멸했습니다. (DIPG), 골육종(OS), 삼중 음성 유방암(TNBC) 및 육종(EWS).

연구팀은 당초 GRP78의 수치가 높을수록 CAR-T 세포가 암을 표적으로 삼아 파괴하기가 더 쉬워질 것으로 추측했지만, 이는 사실이 아니며, 종양세포 표면에 발현되는 GRP78의 수치가 암세포와 관련이 있다는 사실을 밝혀냈습니다. 암세포를 죽이는 CAR-T 세포의 능력 능력 사이에는 아무런 관계가 없는 것 같습니다.

연구팀은 이러한 현상의 원인을 추가로 조사한 결과, GRP78-CAR-T 세포는 테스트된 모든 종양에서 다양한 정도의 항종양 활성을 보였으며, 이 활성은 T 세포 표면의 GRP78 발현에 따라 달라질 수 있습니다.

특정 종양 세포는 T 세포 활성화 및 T 세포의 GRP78 발현을 변경합니다. 이러한 종양 세포는 또한 GRP78을 표적으로 하는 CAR-T 세포의 표면에 GRP78을 발현합니다. T 세포 표면에 GRP78이 더 많이 발현될수록 활성이 감소합니다. 암을 죽이는 활동. 또한 여전히 활성 상태인 CAR-T 세포는 표면에 GRP78을 발현하는 세포를 표적으로 삼아 죽입니다. 즉, 종양 세포는 CAR-T 세포를 속여 서로를 죽게 만들어 스스로 재앙을 피할 수 있게 합니다.



연구팀은 이러한 실험을 통해 GRP78의 복잡성을 밝혀냈습니다. GRP78은 치료하기 어려운 여러 종양 유형에 존재하기 때문에 여전히 감미로운 암 치료 표적으로 남아 있지만, GRP78 표적화 면역요법을 실현 가능하게 만들기 위해서는 T 세포와의 상호작용에 대한 이해를 확장해야 합니다. 예, GRP78 표적화 CAR-T 세포는 다양한 암 유형에 적합한 세포 치료법이 될 수 있습니다.

연구팀은 암 치료를 개선하기 위해서는 항상 새로운 표적을 찾아야 한다고 밝혔는데, 생물학적 관점에서 GRP78은 잠재력이 큰 새로운 표적이지만 기존의 암 관련 분자와는 다릅니다. 이 연구는 차세대 CAR-T 세포 치료법 개발을 위해 모든 표적이 동일하게 만들어지는 것은 아니라는 점을 인식해야 함을 보여줍니다.

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