CAR-T 세포는 맞춤형 암치료제 중 하나로 2018년부터 유럽의 전문센터에서 사용되고 있습니다. 이 복합요법은 암환자의 혈액에서 면역 세포, 더 정확하게는 T세포를 추출해 실험실에서 유전자 변형해 종양항원을 인식하는 키메라 항원수용체(CAR)를 발현시킨 뒤 이를 환자에게 재도입하는 방식입니다. 이 수용체는 T세포가 암세포를 인식하고 죽이는 데 도움을 줍니다 . 따라서 이 치료법은 환자 신체 자체의 세포를 사용하여 암세포를 영구적으로 파괴합니다.

CAR-T 세포치료제는 화학요법 등 다른 치료법이 실패한 많은 혈액암, 골수암, 림프종암 환자들의 마지막 희망입니다. 이 매우 효과적이고 안전한 세포 치료법의 한 가지 제한 요소는 치료 과정에 사용되는 CAR-T 세포가 빠르게 고갈 상태에 들어간다는 것입니다.





새로운 연구에서 독일 프라이부르크 대학 연구진은 이제 전임상 동물 모델에서 CAR-T 세포가 소진 상태에 들어가는 것을 방지하여 치료 효과를 크게 향상시킬 수 있게 되었습니다. 관련 연구 결과는 'CAR T 세포 최적화를 위한 CD3 다양성 활용'이라는 제목으로 네이처 면역학(Nature Immunology) 저널에 2023년 11월 6일 온라인 게재됐습니다.

CAR은 T 세포가 암세포 표면의 특징을 인식하는 센서 단백질과 같은 기능을 합니다. 합성 CAR은 천연 TCR(천연 T 세포 수용체)의 일부 구성 요소를 포함하지만 그 구조는 이에 비해 크게 단순화되었습니다. CAR은 변형되지 않은 T 세포를 촉발하여 면역 반응을 활성화시키는 신호를 전달하는 TCR의 4가지 하위 단위 중 하나일 뿐입니다.

논문의 교신 저자이자 프라이부르크 대학의 Susana Minguet 박사는 "약물 규제 기관에서 승인한 CAR은 모두 소위 ζ 사슬을 사용합니다. CAR이 암세포 표면에 결합하면 특히 강력한 활성화를 유발합니다." T 세포 수용체의 다른 세 가지 신호 사슬인 감마, 델타 및 엡실론이 CAR에 사용될 수 있는지 여부는 연구되지 않았습니다."

프라이부르크 대학의 Minguet 박사와 Wolfgang Schamel 박사는 T 세포 수용체의 다양한 하위 단위가 신호를 전달하여 면역 반응을 유발하는 방법을 연구하고 있습니다.

Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01658-z.



새로운 연구에서 저자는 각각 이 네 가지 신호 하위 단위 중 하나를 운반하는 CAR을 발현하는 네 가지 유형의 CAR-T 세포를 만들고 이를 백혈병 실험 모델에서 테스트했습니다. Schamel은 "놀랍게도 임상적으로 사용되는 CAR-T 세포에 사용되는 ζ 사슬은 다른 세 가지 도메인인 감마, 델타 및 엡실론보다 항종양 효과가 낮습니다. 이 도메인은 백혈병 모델에서 암세포에 대한 항종양 효과가 더 낮습니다. 세포 제거가 훨씬 더 좋아졌습니다."

강력한 활성화에는 단점이 있습니다.

저자들은 이 결과를 ζ 사슬이 T 세포에 강력한 활성화 신호를 전달하지만, T 세포를 빠르게 탈진 상태로 만든다고 설명합니다.

밍게트는 “T세포에게 최대한 빨리 울트라마라톤을 달리라고 지시한 것과 같다”고 설명하지만, 이번 연구에서 가장 좋은 효능을 보인 델타 사슬은 T세포를 활성화시키면서 방아쇠를 촉발시킨다. 신호. "이것은 T 세포가 최적의 속도로 작동할 수 있게 해준다"고 Minguet는 말했습니다.

Schamel은 "우리의 결과는 ζ 사슬 대신 다른 신호 도메인 중 하나를 가진 CAR을 사용함으로써 기존 CAR-T 세포 치료법의 단점을 완화하거나 피할 수 있음을 시사합니다"라고 결론지었습니다.


 

출처입니다



Velasco Cárdenas et al. Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells. Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01658-z.

Improving the efficacy of cancer immunotherapy with modified CAR-T cells



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