2023년 Nature Genetics:Transcriptional and Epigenetic Regulators of Human CD8 T cell Function Identified Through Orthogonal CRISPR Screens



듀크 대학교와 기타 기관의 과학자들은 CRISPR 기술을 인간 면역 세포의 유전자 기능에 대한 고효율 스크리닝에 성공적으로 적용했으며 게놈의 단일 주요 조절 T 세포 네트워크에서 수천 개의 유전자를 재프로그램하는 데 사용될 수 있음을 발견했습니다.

최근 국제 잡지 네이처 제네틱스(Nature Genetics) 에 게재된 "Transcriptional and Epigenetic Regulators of Human CD8 T cell Function Identified Through Orthogonal CRISPR Screens"라는 제목의 연구 보고서에서 듀크대학교(Duke University) 및 기타 기관의 과학자들이 CRISPR 기술을 고처리량 스크린에 적용하는 데 성공했습니다. 면역 세포 유전자 기능의 연구를 통해 게놈의 단일 주요 조절자가 T 세포의 수천 개의 유전자 네트워크를 재프로그램하는 데 사용될 수 있으며 암세포 의 살상 능력을 크게 향상시킬 수 있음이 발견되었습니다.

BATF3라고 불리는 이 세포 조절자는 연구자들이 개선된 T 세포 치료법을 테스트하기 위해 사용하는 여러 유전자 중

하나입니다. 이러한 표적과 이를 식별, 테스트 및 제어하는 ​​데 사용되는 방법은 다른 연구 발전과 결합하여 연구 플랫폼은 현재 사용 중이거나 개발 중인 모든 T 세포 치료법의 보편적인 버전을 달성할 수 있으며, 이는 자가면역 질환과 같은 다른 질병을 치료하도록 확장될 수 있습니다. T 세포 치료법은 10년 동안 암을 치료하는 데 사용되었습니다. 최근 버전에서는 눈에 띄지 않을 수도 있는 암세포를 찾아 파괴하도록 면역 체계의 킬러세포를 재프로그래밍하는 것이 포함되었습니다. 현재 많은 바이오 회사가 이 접근 방식을 개선하기 위해 노력하고 있습니다. 유전 공학 기술을 사용하여 T 세포에 암 세포를 인식하는 방법을 지시하고 암 세포를 파괴하는 데 더욱 효과적으로 만듭니다.

현재 특정 백혈병 , 림프종 및 다발성 골수종 치료를 위해 FDA가 승인한 T 세포 치료법은 6가지가 있습니다 . 그러나 일부 연구에서 일부 성공 징후에도 불구하고 이 접근법은 고형 종양으로 전환되지 않았습니다. 고형 종양은 종종 T 세포가 극복할 수 없는 엄청난 물리적 장애물을 제시하며, 표적을 제시하는 암세포의 엄청난 수와 밀도로 인해 T 세포가 스스로 소진되어 T세포가 너무 지쳐 버릴 수 있습니다.

연구자들은 이제 유전자 하드웨어를 다시 작성하거나 파괴하는 대신 유전자 조절 소프트웨어를 다시 프로그래밍하여 이러한 세포를 더 좋게 만드는 보편적인 솔루션을 찾고 있습니다. 이러한 시연은 주요 장애물을 극복하는 핵심 단계가 될 수 있습니다. 더 많은 암 유형을 가진 환자에게 특정 역할을 하는 치료법으로 연구되고 있습니다.

(Gersbach) 연구원과 그의 연구실은 지난 몇 년 동안 유전자 편집 기술인 CRISPR-Cas9 버전을 사용하여 유전자를 절단하지 않고 탐색하고 조절하는 기술을 개발해 왔으며, 유전자의 구조를 저장할 수 있습니다. DNA와 동반 유전자의 활동 수준에 영향을 미칩니다. 연구진은 T세포가 기능이 서로 다른 상태 사이를 전환할 때 변화하는 '암흑 게놈' 영역에 초점을 맞춰 120개의 코딩 마스터 조절자를 확인했는데, 이 유전자들은 다른 많은 유전자의 활동 수준을 담당합니다.

플랫폼을 통해 연구자들은 이러한 표적의 활동 수준을 조절하여 T 세포 기능의 다른 알려진 지표에 어떤 영향을 미치는지 확인할 수 있습니다.



Nature Genetics (2023) DOI:10.1038/s41588-023-01554-0



여러 유망한 후보 유전자가 등장했지만 가장 유망한 것 중 하나는 BATF3이라는 유전자입니다. 연구진이 BATF3을 T 세포에 직접 전달했을 때 T 세포의 DNA 포장 구조에 수천 가지 변화가 일어났습니다. 이러한 조정은 직접적으로 일어날 수 있습니다. T 세포 잠재력의 향상 및 피로에 대한 내성과 관련이 있습니다. T세포를 이용해 암과 싸우는 데 있어 알려진 장애물은 시간이 지남에 따라 피로해지고 암세포를 죽이는 능력을 잃는다는 것인데, 현재 그들은 임상 제품에서 좋은 성능을 발휘하는 자연 발생 세포를 위해 노력하고 있습니다.

이 방법은 현재 거의 10년 동안 개발해 왔습니다.

이번 연구의 마지막 부분에서 연구자들은 BATF3을 보유하거나 보유하지 않는 T 세포를 선별했으며 CRISPR 기술을 사용하여 유전자 발현의 다른 모든 주요 조절인자, 즉 총 1,600개 이상의 조절인자를 제거했습니다. T 세포 치료법의 치료 잠재력을 높이기 위해 단독으로 또는 BATF3과 함께 표적화할 수 있는 새로운 요인 세트입니다. 이 연구는 특정 표적을 식별하기 위해 CRISPR 화면을 수행하는 데 중점을 두었지만 이제 연구자들은 다른 모델과 종양 유형을 조사할 수 있습니다.

연구자들은 환자 자신의 T 세포를 활용하는 것부터 다양한 유형의 암에 대해 광범위한 T 세포 보유하는 것까지 T 세포 치료법을 향상시키기 위해 이 접근법에 적용할 수 있는 다양한 전략을 제안합니다. 그들은 이러한 기술이 보편적으로 활용되기를 희망합니다.


 

출처입니다



McCutcheon, S.R., Swartz, A.M., Brown, M.C. et al. Transcriptional and epigenetic regulators of human CD8+ T cell function identified through orthogonal CRISPR screens. Nat Genet(2023). doi：10.1038/s41588-023-01554-0



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