2024년 Cell Stem Cell:A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS



웨일 코넬 의과대학(Weill Cornell School of Medicine) 및 기타 기관의 과학자들은 organoid를 사용하여 암을 모델링하는 새로운 약물 스크리닝 시스템을 개발했습니다. 이는 향후 췌장암 치료법 개발을 위한 잠재적인 목표를 찾는 데 도움이 될 수 있습니다.

KRAS 돌연변이(주로 G12D 및 G12V)는 췌장관선암종(PDAC) 사례의 90% 이상에서 주로 존재하며, 최근 국제학술지인 Cell Stem Cell 에 "췌장암 organoid 플랫폼에서 췌장암 특이적인 억제제 확인"이라는 제목의 논문이 게재되었습니다. 돌연변이 KRAS", Weill Cornell Medical College 및 기타 기관의 과학자들은 organoid를 사용하여 암을 시뮬레이션할 수 있는 새로운 약물 스크리닝 시스템을 개발했으며, 이는 향후 췌장암 치료 의 잠재적인 개발 목표를 밝히는 데 도움이 될 수 있습니다.

이번 연구에서 연구자들은 일반적인 췌장암 유발 돌연변이를 포함하는 췌장 종양 organoid에서 6,000개 이상의 화합물을 테스트한 후 퍼헥실린 말레에이트라는 화합물을 확인했습니다. 이 약물은 신체가 비정상적으로 높은 수준의 콜레스테롤을 생성하도록 하는 organoid의 암 유발 돌연변이를 크게 역전시키는 것으로 나타났습니다 . "우리는 대부분의 췌장암에서 표적화 가능한 민감성 지점으로 과도한 콜레스테롤 합성을 확인했습니다"라고 수석 연구원인 Todd Evans 박사는 말했습니다. 또한, 이 연구는 암을 모델링하고 새로운 치료 전략을 발견하기 위해 유전적으로 정의된 organoid를 사용하는 것의 가치를 강조합니다.

오늘날 organoid는 과학자들이 건강 및 질병 상태에서 신체 조직의 기능을 연구하는 데 널리 사용되는 도구가 되었습니다. organoid는 인간 또는 동물 조직으로 구성될 수 있으며, 또한 유전학을 통해 정확하게 모델링할 수 있는 장기의 복잡한 구조를 생성할 수도 있습니다. organoid는 암을 유발하는 유전적 돌연변이를 가지고 있는 특정 종양 유형을 모방할 수 있으며, 실제로 이러한 종양 organoid가 인간 조직에서 파생되면 어떤 동물 모델보다 인간의 암을 더 잘 모방할 가능성이 있습니다.

이번 연구에서 연구자들은 정상 쥐에서 발견되는 일반적인 췌장암(PDAC)과 기타 치명적인 인간 암을 연구하는 데 사용할 수 있는 자동화된 organoid 기반 약물 스크리닝 시스템을 구축했습니다. 인간의 췌장 종양을 유발하는 것으로 알려진 여러 돌연변이를 포함하도록 설계되었습니다. 모든 organoid에는 쥐의 암을 유발하는 대부분의 PDAC 사례에서 발견되는 돌연변이 유전자인 KrasG12D가 포함되어 있습니다. 그런 다음 연구진은 암 성장을 심각하게 방해할 수 있는 화합물을 식별하기 위해 organoid에서 FDA 승인 약물을 포함한 6,000개 이상의 화합물 라이브러리를 테스트 했으며, 가장 좋은 것은 piplix 말레에이트 pectoris는 모든 KrasG12D 함유 organoid의 성장을 차단 하고 일부를 며칠 내에 파괴합니다.돌연변이를 보유한 건강한 organoid는 부작용이 없었습니다. 이 약물은 쥐와 인간 PDAC 유래 종양 organoid에서도 부작용이 나타났습니다. 다른 유형의 KRAS 돌연변이를 보유하는 인간 종양 organoid에서도 비슷한 효과가 나타납니다.



(2023) DOI:10.1016/j.stem.2023.11.011



연구진은 처리된 organoid와 처리되지 않은 organoid의 유전자 활동 패턴을 비교함으로써 KRAS의 암 관련 돌연변이가 organoid 세포에서 콜레스테롤 생산을 크게 증가시켰으며 퍼헥실린 말레에이트가 SREBP2라고 불리는 주요 콜레스테롤 대사 경로 조절인자가 이 효과를 중화한다는 사실을 발견했습니다. 콜레스테롤은 새로운 세포를 만드는 데 필수적인 구성 요소이자 세포 생존의 촉진제이기 때문에 콜레스테롤의 역할을 발견한 것은 연구자들을 놀라게 하지 않았습니다. 과학자들은 이미 콜레스테롤이 다른 종양의 성장을 유지하는 데 중요한 구성 요소라는 것을 알고 있습니다. 이제 이 연구 결과는 다음과 같습니다. 콜레스테롤을 표적으로 삼는 것은 PDAC에 대한 효과적인 새로운 치료법이 될 수 있습니다.

다양한 KRAS 돌연변이를 보유한 인간 organoid에서 퍼헥실린 말레에이트의 효과는 콜레스테롤 합성이 KRAS 돌연변이 암에 대한 일반적인 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다. Evans 박사는 "우리의 희망은 우리의 콜레스테롤 표적 치료법이 독립적일 수 있다는 것입니다. 치료된 종양의 약물 내성을 약화시킬 수 있는 특정 KRAS 돌연변이. Perhexiline Maleate는 현재 인간의 PDAC를 치료하는 데 그대로 사용될 가능성이 낮으며 호주 및 일부 다른 국가에서는 여전히 협심증 치료제로 사용되지만 간 손상 및 말초 신경 손상을 포함한 심각한 부작용과 관련이 있습니다 등이 있기 때문에 1980년대에 여러 유럽 시장에서 철수되었고 미국에서는 승인되지 않았습니다.

연구진인 Dr. 연구진은 현재 퍼헥실린 말레에이트를 보다 정제된 PDAC 약물 후보를 개발하기 위한 출발점으로 사용하고 PDAC 및 기타 암에서 콜레스테롤 합성을 연구하기 위한 특수 실험실 도구로 사용할 계획입니다.

요약하면, 이 연구의 결과는 퍼헥실린 말레에이트가 SREBP2의 발현 수준을 감소시키고 KRAS 돌연변이에 의해 유도된 콜레스테롤 합성 경로의 상향 조절을 역전시킬 수 있음을 나타냅니다.


 

출처입니다

Xiaohua Duan,Tuo Zhang,Lingling Feng, et al. A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS, Cell Stem Cell (2023). DOI:10.1016/j.stem.2023.11.011

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