2023년 Nature Biomedical Engineering:Modular chimeric cytokine receptors with leucine zippers enhance the antitumour activity of CAR T cells via JAK/STAT signalling



변형된 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포( CAR-T ) 를 이용한 면역요법은 재발성 백혈병 소아 환자의 생존율을 크게 향상시켰습니다. 미국 세인트 주드 아동 연구 병원 연구진은 새로운 연구에서 CAR-T 세포에 모듈형 키메라 사이토카인 수용체를 추가하면 다중 고형 종양 모델 에서 효능이 향상된다는 사실을 발견했습니다 .

관련 연구 결과는 2023년 11월 30일 Nature Biomedical Engineering 저널에 온라인으로 게재되었습니다. 이 논문의 제목은 "Modular chimeric cytokine receptors with leucine zippers enhance the antitumour activity of CAR T cells via JAK/STAT signalling"입니다.





논문의 제1저자인 매튜 벨(Matthew Bell)은 "우리는 모듈형 키메라 사이토카인 수용체를 설계했고 이것이 CAR-T 세포를 개선한다는 것을 입증했습니다. 우리의 모델로 판단하면 이 기술은 CAR-T 세포 치료를 광범위하게 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다."라고 말했습니다.

CAR-T 세포는 암세포를 표적으로 삼아 죽이도록 변형된 환자 자신의 면역세포입니다 . 고형 종양에서 생성된 항면역 신호는 CAR-T 세포를 차단하여 치료 효과를 감소시킬 수 있습니다. 이 문제를 해결하기 위해 과학자들은 CAR-T 세포와 사이토카인 주사를 결합하는데, 이는 예상치 못한 심각한 독성을 유발할 수 있습니다. 이들 저자가 개발한 새로운 방법을 통해 사이토카인의 친면역 신호를 CAR-T 세포에만 전달하여 전신 독성을 제거할 수 있었습니다.

Bell은 "우리의 접근 방식은 사이토카인 신호 전달의 효과를 변형된 CAR-T 세포에만 제한합니다. 이는 결국 사이토카인 관련 독성 가능성을 줄이고 이러한 CAR-T 세포에 억제 활성을 억제하는 능력을 제공합니다."라고 말했습니다. "종양 미세환경에서 효과적으로 기능하는 데 필요한 신호입니다."

모듈형 키메라 사이토카인 수용체는 CAR-T 세포의 항종양 활성을 개선하는 데 도움이 됩니다.

세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital) 골수 이식 및 세포 치료과의 스티븐 고트샬크(Stephen Gottschalk) 박사는 "우리의 모듈형 키메라 사이토카인 수용체는 현재의 CAR-T 세포를 개선하는 방법"이라고 말했습니다. " 다중 모델 시스템에서 개선된 종양 제어를 보여주는 우리의 예비 연구 결과는 전망이 밝았습니다."

Nature Biomedical Engineering, 2023, doi:10.1038/s41551-023-01143-w



이 저자들은 다양한 사이토카인 수용체의 세포외 도메인을 류신 지퍼 모티프로 대체하여 구성적으로 활성인 수용체를 만들었습니다. 전통적인 CAR-T 세포와 비교하여, 모듈형 키메라 사이토카인 수용체를 발현하는 CAR-T 세포는 세포주 및 마우스 모델에서 여러 유형의 암에 대해 더 강력한 항종양 활성을 나타냅니다. 모듈형 키메라 사이토카인 수용체는 CAR-T 세포에 지속적인 "on" 신호를 제공하지만 CAR-T 세포의 비특이적 증식 을 유도하지는 않습니다 .

Gottschalk는 "우리는 모듈형 키메라 사이토카인 수용체가 사이토카인 경로를 약간만 활성화한다는 사실을 발견하여 기뻤습니다. 종양 세포가 없는 경우 이러한 수용체는 증폭이 발생하지 않고도 CAR-T 세포의 생존을 향상시켰습니다. 설계 및 특성화를 최적화하기 위해 키메라 사이토카인 수용체에 대해 우리는 Giedre Krenciute, Jiyang Yu, Junmin Peng, Hongbo Chi 및 Madan Babu를 포함하여 St. Jude Children's Research Hospital의 여러 연구원들과 긴밀히 협력했습니다.”

벨 교수는 “궁극적으로 사이토카인을 주입하는 것보다 더 효과적이고 안전할 수 있는 CAR-T 세포의 항종양 활성을 강화하는 방법을 찾았다”고 발표했습니다 .


 

출처입니다



Matthew Bell et al. Modular chimeric cytokine receptors with leucine zippers enhance the antitumour activity of CAR T cells via JAK/STAT signalling. Nature Biomedical Engineering, 2023, doi:10.1038/s41551-023-01143-w.

Modular chimeric cytokine receptors improve CAR T–cell therapy for solid tumors



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