2023년 Science Immunology:Structural principles of peptide-centric chimeric antigen receptor recognition guide therapeutic expansion



키메라 항원 수용체(CAR)는 종양 세포 를 죽이는 표적 치료법을 전달하는 능력으로 인해 희귀하고 치료가 어려운 암에 대한 흥미롭고 새로운 치료 영역을 열었습니다 .

펩타이드 중심 CAR(PC-CAR)은 세포 내 잠재적인 종양유전자에 의해 생성된 단백질의 특정 펩타이드 "코드"에 의존하여 암세포를 찾아 표적화하는 것을 목표로 합니다 . 이러한 펩타이드 코드는 인간 백혈구 항원(HLA)에 의해 표시되어 면역 체계가 자체 단백질과 바이러스와 같은 외부 침입자를 구별하는 데 도움이 됩니다.

그러나 HLA는 25,000개 이상의 대립유전자(기본 기능을 수행하는 단백질을 코딩하는 DNA)가 서로 다를 수 있는 가장 "다형성" 유전자에서 파생되므로 서로 다른 유전자를 표적으로 삼는 유전자를 설계하기가 어렵습니다.





이제 새로운 연구에서 필라델피아 아동 병원의 연구자들은 PC-CAR이 이러한 HLA 복합체의 "골격"을 인식하는 방법을 설명하는 3차원 단백질 구조를 풀었습니다. 이러한 구조적 정보를 통해 사람들은 CAR이 다양한 다형성 HLA 대립유전자에서 종양 관련 항원을 어떻게 인식하는지 이해할 수 있게 되어 더 복잡하고 치료하기 어려운 종양에 대한 정밀 의학 전략을 설계 할 수 있는 더 많은 가능성을 제공할 것입니다.

관련 연구 결과는 '사이언스 면역학(Science Immunology)' 2023년 12월호에 '구조적 원리의 펩타이드 중심 키메라 항원 수용체 인식 가이드 치료 확장'이라는 제목으로 게재됐습니다.

논문의 교신저자이자 필라델피아 아동병원 전산 및 게놈 의학 센터 부교수인 니콜라오스 G. 스구라키스(Nikolaos G. Sgourakis) 박사는 "CAR이 특정 암과 관련된 특정 대립 유전자를 표적으로 삼는 데 적절하게 일치하지 않으면, "치료적 이점을 제공하지 않고 독성을 유도합니다. 3차원 복잡한 구조를 관찰함으로써 우리는 이러한 발견을 사용하여 여러 HLA를 표적으로 삼을 수 있는 CAR을 설계함으로써 치료 설계의 효율성을 향상시킬 수 있습니다."

초기 CAR 치료법은 종양 세포 표면의 암 특이 적 항원만을 표적으로 삼을 수 있었으며 , 이러한 항원의 대부분은 세포 내에도 존재합니다. 그러나 이전에 접근할 수 없었던 이러한 표적은 결국 세포 표면에 "바코드"처럼 제시될 수 있는 펩타이드로 분해되어 치료 표적이 되는 것으로 밝혀졌습니다. 그럼에도 불구하고 HLA 대립유전자는 매우 다양하기 때문에 CAR 요법은 종양 세포 표면에 어떤 펩타이드가 제시되는지에 따라 종양 환자 의 작은 비율에만 도움이 될 수 있습니다.

Nature, 2023, doi: 10.1028/s41586-023-06706-0.



HLA에는 돌연변이가 발생할 수 있는 대립유전자가 25,000개 이상 있기 때문에 잠재적인 표적을 하나씩 식별하고 관련 CAR 치료법을 설계하는 것은 지나치게 복잡한 작업입니다.

그러나 이 새로운 연구에서 저자는 생화학적 결합 분석, 분자 역학 시뮬레이션, 구조 및 기능 분석을 결합하여 특정 종류의 HLA가 교차 반응성을 갖는지 확인했습니다. 이는 다양한 항원이 PC-CAR 치료법 식별의 표적이 될 수도 있음을 의미합니다. 즉, 이러한 펩타이드 "코드"는 매우 다를 수 있지만 이러한 HLA의 "백본"은 이러한 치료법으로 인식될 만큼 충분히 유사합니다.

논문의 공동 저자이자 필라델피아 아동 병원의 신경모세포종 연구 책임자인 John M. Maris 박사 는 최근 Nature 저널에 PC-CAR의 개발 및 효과에 관한 논문을 발표했습니다(Nature, 2023, doi: 10.1028/ s41586-023-06706-0), 현재 희귀하고 복잡한 형태의 암을 치료하는 데 있어 PC-CAR의 효과를 추가로 조사하기 위해 HLA 유전자형을 기반으로 한 임상 시험에 참여할 환자를 모집하고 있습니다.

Maris 박사는 "모든 CAR-T 세포 치료법이 안전하고 효과적이려면 T 세포가 종양을 찾을 수 있는 '표적'을 찾아야 합니다. PC-CAR(PC-CAR-T)을 발현하는 T 세포는 매우 암세포의 표면에는 존재하지만 정상적인 건강한 세포의 표면에는 존재하지 않는 특정 종양 표적에 대해서만 이 새로운 연구는 본질적으로 HLA에 대한 새로운 지식과 PC-CAR의 구조 생물학을 여기에 통합하는 방법에 대한 청사진을 제공합니다.


 

출처입니다



Yi Sun et al. Structural principles of peptide-centric chimeric antigen receptor recognition guide therapeutic expansion. Science Immunology, 2023, doi:10.1126/sciimmunol.adj5792.

CHOP Researchers Discover Deep Structural Biology Connections that Help Improve CAR Therapy



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