2023년 Nature:Latent human herpesvirus 6 is reactivated in CAR T cells-1

2023년 11월 8일 스탠포드 대학의 연구자들은 Nature에 다음과 같은 제목의 연구 논문을 발표했습니다.

잠복하고 있는 헤르페스바이러스 6은 CAR T 세포에서 재활성화됩니다.

이 연구는 특정 인간 세포 상태를 잠재적인 바이러스 재활성화 사건과 연결하기 위해 포괄적인 게놈 분석을 사용했습니다. 연구팀은 기존 염기서열 분석 데이터 세트를 재분석하여 풍토성 베타헤르페스바이러스인 인간 헤르페스바이러스 6형(HHV-6)이 표준 CD4+ T 세포 배양에서 재활성화된다는 사실을 발견했습니다. 연구팀은 단일 세포 유전체학을 사용하여 시험관 내 세포 배양과 환자 모두에서 HHV-6의 높은 발현을 보이는 희귀한 CAR-T 세포 상태를 설명했습니다.

연구팀은 이러한 결과를 바탕으로 현재와 미래의 세포치료제에서 세포치료제에서 잠복 바이러스 재활성화 가능성을 폭넓게 고려해야 한다고 권고합니다.





이 연구는 임상 조혈 줄기세포 이식 후 거대세포바이러스(CMV) 감염에 대한 새롭고 안전하며 효과적인 면역치료 전략을 제공하는 원형 mRNA 기술을 기반으로 한 최초의 TCR-T 세포 치료법을 보고합니다.

최근 Shanghai Jiao Tong University School of Medicine/Shanghai First People's Hospital 소속 First People's Hospital의 Zhang Yan과 Song Xianmin 연구팀과 Suzhou Cremed Biomedical Technology Company의 Zuo Chijian 팀은 Molecular Therapy 저널에 다음과 같은 제목의 논문을 발표했습니다. mRNA 기반 TCR-T에 관한 순환 연구 논문은 거대세포바이러스 감염 치료를 위한 안전하고 효과적인 치료 전략을 제공합니다.

이 연구는 임상 조혈 줄기세포 이식 후 인간 거대 세포 바이러스(CMV) 감염에 대한 새롭고 안전하며 효과적인 면역치료 전략을 제공 하는 원형 mRNA 기술을 기반으로 한 최초의 TCR-T 세포 치료법을 보고합니다 .

항원 특이 적 T 림프구를 효과적으로 확장하고 항원 특이적 TCR 서열을 얻는 방법 은 TCR-T 세포 개발의 핵심입니다. Suzhou Cremed Biomedical Technology Co., Ltd.의 이전 연구에서는 원형 mRNA(cmRNA)가 세포 내 외래 유전자의 발현 기간을 크게 연장할 수 있음을 보여주었습니다. 이번 연구에서 연구팀은 먼저 원형 mRNA 기술을 이용해 단핵구분화수지상세포(moDC)에서 CMV-pp65 항원을 발현시켜 보다 지속성 있는 항원 자극 신호를 제공하고 항원 특이성을 촉진할 수 있는지 테스트했습니다. 연구 결과는 선형 mRNA와 비교하여 CMV-pp65 항원을 코딩하는 원형 RNA로 형질감염된 moDCs 세포가 항원 신호를 보다 지속적으로 제공하고 CMV-pp65 특이적 T 세포를 보다 효율적으로 활성화 및 확장할 수 있음을 보여줍니다. 이는 다음을 기반으로 하는 새로운 항원 제시 전략을 나타냅니다. 원형 mRNA 기술은 TCR의 스크리닝 효율을 크게 향상시킬 수 있으며 항원 특이적 T 세포(특히 함량이 낮은 항원 특이적 T 세포) 개발에 큰 이점을 가지고 있습니다.

또한 선형 mRNA에 의해 암호화된 TCR 유전자는 일차 T 세포에서만 48~72시간 동안만 발현될 수 있다는 것이 이전에 보고된 바 있습니다. 연구팀은 원발성 T 림프구에서 원형 mRNA에 의해 암호화된 외인성 TCR 유전자의 발현 기간을 추가로 테스트한 결과, 원형 mRNA 기술이 인간 일차 T 림프구에서 TCR 유전자의 발현 기간을 크게 증가시킬 수 있다는 사실을 발견했습니다. 전기천공 후 7일과 11일에도 T 세포의 약 80%와 50%가 각각 외인성 TCR 수용체를 발현했습니다. 연구팀은 원형 mRNA 기술을 기반으로 생쥐를 대상으로 cm-pp65-TCR-T 세포의 사멸 기능을 추가로 테스트한 결과, 생체 내 실험 결과 cm-pp65-TCR-T 세포를 2주에 한 번씩 주입하면 표적 세포를 효과적으로 제거할 수 있는 것으로 나타났다. CMV-pp65 항원을 발현합니다.



데이터에 따르면 CMV 바이러스 감염률은 95%를 초과하며 대부분이 잠복 감염인 것으로 나타났습니다.

그러나 임상적으로 조혈모세포 이식을 받은 환자는 수술 전 골수절제 전처리로 인해 일시적인 T세포 면역결핍이 나타나기 때문에 이식 후 2~3개월이 지나면 CMV 바이러스가 재활성화되어 CMV혈증이 발생하기 쉬우며, 심지어 CMV 폐렴도 발생하게 되었습니다. 레터모비어와 같은 항바이러스 약물은 조혈모세포 이식 후 환자의 CMV 재활성화를 크게 감소시키지만 일부 환자의 경우 CMV 바이러스 재활성화가 여전히 생명을 위협할 수 있습니다.

이 연구는 이러한 환자들에게 새로운 치료 방법을 제공할 것이므로 중요한 임상 연구 의미를 갖습니다. 대부분의 조혈모세포 이식 환자는 수술 후 몇 달 후에 체내에서 CMV 바이러스에 대한 T 세포 면역을 회복하게 됩니다. 원형 mRNA 기술을 기반으로 한 TCR-T 세포는 TCR 유전자가 게놈에 통합되지 않고 잠재적인 종양 발생 위험이 없기 때문에 안전성이 좋습니다. 또한, 조혈모세포 이식 기증자로부터 유래된 T 림프구로부터 cm-pp65-TCR-T 세포를 제조하면 CMV 바이러스 감염을 치료할 수 있을 뿐만 아니라 "이식편대 종양 효과"(GVL)를 강화하고 기증자 조혈 줄기 세포의 이식을 현재 제1병원 혈액학과에서는 이 연구를 바탕으로 연구자 주도 임상 연구(IIT)를 시작할 예정입니다.

요약하면, 본 연구는 원형 mRNA 기술을 TCR-T 세포의 개발 및 제조에 최초로 적용한 것으로, 조혈모세포 이식 후 CMV 감염의 면역치료에 대한 새로운 전략을 제시할 뿐만 아니라, 다른 분야에도 새로운 전략을 제시한다. 항바이러스 또는 항종양 TCR -T 치료법은 새로운 아이디어를 제공합니다.



 



Shanghai First People's Hospital 혈액학과의 박사과정 학생인 Shen Lianghua와 Suzhou Cremed Biomedical Technology Company의 Yang Jiali 박사가 이 논문의 공동 첫 번째 저자입니다. 본 연구에 사용된 원형 mRNA는 Suzhou Cremed Biomedical Technology Co., Ltd.에서 준비했으며 Shanghai Kuaisu Biotechnology Co., Ltd.는 본 연구를 위해 항원 펩티드 질량 분석 분석을 제공했습니다.

상하이 자오퉁 대학 의과대학 부속 제1인민병원/상하이 제1인민병원 혈액학과 Zhang Yan/Song Xianmin 팀은 오랫동안 혈액 악성 종양의 병인과 면역 세포 치료 에 대한 기초, 중개 및 임상 연구에 참여해 왔습니다 . 최근 몇 년 동안 그들은 과학 기술부, 상하이 시 과학 연구 프로젝트 재단 위원회의 수많은 과학 기술 연구를 수행했습니다. 현재 연구팀은 성숙한 TCR-T 세포 연구개발 기술 플랫폼을 구축하고 CMV, EBV 등의 바이러스는 물론 TP53 돌연변이, KRAS 돌연변이 등 '신생항원'을 표적으로 하는 다양한 TCR-T 세포 개발에 성공했습니다. , 다수의 중국발명특허와 PCT특허를 출원하였습니다.



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