2024년 Nature Medicine:Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial



뇌암 치료의 주요 과제 중 하나는 약물이 혈액뇌관문을 통과하기 어렵다는 것입니다. 이러한 장애물을 극복하기 위해 이 1상 임상 시험은 CAR-T 세포를 뇌종양과 뇌척수액(뇌와 척수를 보호하고 둘러싸는 액체)에 직접 전달합니다.

새로운 연구에서 미국 City of Hope의 연구자들은 선구적인 CAR-T 세포 치료법을 사용하여 해당 치료법이 불치성 뇌종양 치료에 유망한 임상 활성을 가지고 있음을 보여주는 1상 임상 시험을 실시했습니다.

이번 연구는 CAR-T 세포를 이용해 고형 종양을 치료한 것으로 보고된 최대 규모의 임상시험으로, City of Hope가 개발한 제품인 종양 관련 항원 IL13Rα2(인터루킨-13 수용체 알파 2)를 표적으로 하는 CAR-T 세포를 평가했습니다.

Mustang Bio Inc.가 독점적으로 라이선스를 부여합니다. 관련 연구 결과는 '재발성 고등급 신경교종에서 IL-13Rα2 표적화 CAR-T 세포의 국소 전달: 1상 임상시험'이라는 제목으로 네이처 메디신(Nature Medicine) 저널에 2024년 3월 7일 온라인 게재됐습니다.





뇌암 치료 의 주요 과제 중 하나 는 약물이 혈액뇌관문을 통과하기 어렵다는 것입니다. 이러한 장애물을 극복하기 위해 이 1상 임상 시험은 CAR-T 세포를 뇌종양과 뇌척수액(뇌와 척수를 보호하고 둘러싸는 액체)에 직접 전달합니다.

재발성 고등급 신경교종(주로 교모세포종) 환자 58명 중 29명은 최소 2개월 동안 CAR T세포 치료를 받은 후 안정적인 질환을 보였습니다. 자비로운 사용 하에 CAR-T 세포 치료를 추가 주기한 후 두 가지 부분 반응, 하나의 완전 반응, 또 다른 완전 반응이 있었습니다. 이 사례는 2016년 New England Journal of Medicine에 보고되었습니다(NEJM, 2016, doi:10.1056/NEJMoa1610497).

논문의 교신저자로 IL13Rα2를 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료법 개발을 담당하고 있는 City of Hope T 세포 치료 연구실 부소장인 크리스틴 브라운 박사는 “교모세포종은 매우 공격적인 종양이며, 특히 재발 후 치료 옵션은 매우 제한되어 있지만, 이번 새로운 연구는 뇌암 치료를 위한 CAR-T 세포 치료의 잠재력을 보여줍니다. 또한 이 연구는 City of Hope에서 CAR-T 세포를 직접 전달하는 최초의 연구이기도 합니다. 뇌종양에 대해 실시된 가장 광범위한 평가로, 이는 이 접근법을 활용하는 다른 연구의 발판을 마련했습니다."

모든 참가자는 수술, 화학요법 또는 방사선 요법 또는 이들 요법 모두 후에 재발한 GBM 환자였으며, 대부분의 교모세포종과 관련된 IL13Rα2를 표적으로 하는 CAR-T 세포의 두개내 주사를 받았습니다.

이 임상 시험이 진행됨에 따라 치료 용량이 증가했으며 테스트된 모든 용량은 내약성이 뛰어났습니다. 임상시험에서는 세 가지 전달 경로, 즉 종양 부위에 직접 주사, 뇌척수액에 주입, 또는 두 가지 모두를 평가했습니다.

모든 환자의 평균 전체 생존 기간은 8개월이었습니다. 임상시험은 궁극적으로 최적화된 제조 공정을 사용하여 종양 부위와 뇌척수액 모두에 CAR-T 세포를 주입한 환자 그룹을 치료했습니다.

환자의 최종 코호트에 대해 저자는 가능한 최대 용량을 결정할 수 있었고 이들 환자의 중앙 전체 생존 기간이 10.2개월로 가장 높았으며 이는 재발성 교모세포종 환자의 6개월 예상 생존 기간보다 높았습니다.

City of Hope의 신경외과 과장인 베남 바디(Behnam Badie) 박사는 "이 환자들은 사전 치료를 많이 받았기 때문에 CAR-T 세포 치료를 받은 후 어떻게 될지 확신할 수 없었습니다. 그러나 이들 중 일부는 훨씬 더 나은 결과를 얻었습니다"라고 말했습니다. 표준 치료에 대한 초기 반응은 훨씬 더 좋았습니다."

캘리포니아주 온타리오에 거주하는 Peter Valadez(58세)는 완전 관해를 달성한 환자 중 한 명입니다. 전 광고 임원이자 세 아이의 아버지였던 그는 2014년에 고도 신경교종 진단을 받았습니다 . 그의 오른쪽 뇌에 있는 종양은 수술로 세 번 제거되어야 했습니다. 최종 수술 후 City of Hope 소속이 아닌 의사들은 그에게 종양을 다시 제거할 수 없다고 말했습니다.

Valadez는 2018년 7월 부작용이 최소화된 CAR-T 세포 치료를 받았습니다. 그는 종양 치료를 위한 여러 번의 수술과 이전 방사선 요법의 결과일 수 있는 상처 관련 합병증을 경험했습니다. 그는 몸의 왼쪽 부분이 부분적으로 마비되었습니다.

세 명의 성인 자녀를 둔 아버지와 5세 손녀는 5년 반 전 CAR T세포 치료를 받은 이후 다른 치료를 받은 적이 없습니다.

이 임상 시험에서 IL13Rα2 CAR T 세포의 국소 전달의 안전성과 타당성을 평가하는 것 외에도 Brown, Badie 및 그들의 팀은 어떤 환자가 이 치료법에 가장 잘 반응할 수 있는지 자세히 알아보고 싶었습니다. 전달 부위에서 종양과 뇌척수액을 샘플링함으로써 특정 마커가 각각 생존, CAR-T 세포 전달 및 생체 활성과 양의 상관관계가 있음을 발견했습니다.

바디(Badie)는 "뇌의 변화를 분석하기 위해 치료를 제공하는 동안 종양 환경을 샘플링할 수 있다는 아이디어는 매우 독특하고 현장에 큰 영향을 미칠 수 있다"며 "사람들이 이러한 기술을 채택할 것이라고 생각하며 우리에게 도움이 될 수 있다"고 말했다. 종양 저항성 또는 치료 실패의 잠재적인 메커니즘을 식별합니다.”

Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02875-1



임상 시험 결과는 Brown, Badie, City of Hope의 T 세포 치료 연구실 소장인 Stephen J. Forman 박사와 CAR-T 세포에 대한 다른 City of Hope 연구자 간의 10년 이상의 협력을 바탕으로 구축되었습니다. IL13Rα2를 목표로 합니다.

Badie는 "이는 환자에게 새로운 치료법을 테스트한 다음 실험실로 가서 이를 개선하고 최종적으로 더 효과적인 방법을 제시하는 방법을 명확하게 보여줍니다. 치료법은 다음과 같습니다. 저는 이러한 앞뒤 최적화 접근 방식이 City of Hope의 고유한 특징이라고 생각하며, 다양한 팀 간의 놀라운 협력과 City of Hope의 CAR-T 세포 현장 생산 덕분에 가능하다고 생각합니다. 이렇게 앞뒤로 최적화하는 것이 가능해졌습니다.”

다음으로, 저자들은 성공적인 CAR-T 세포 치료의 주요 매개변수와 관련된 연구 결과를 확인하고 확장하기 위해 더 큰 환자 집단을 대상으로 한 향후 무작위 연구가 필요할 것이라고 말했습니다.

Brown은 또한 주요 종양 억제 인자인 TGF-β에 내성이 있는 CAR-T 세포를 설계하고 여러 CAR을 결합하여 표적 다중 항원을 표적으로 삼고 두 가지 항원에 결합할 수 있는 새로운 이중특이적 CAR을 구축하는 방법을 연구하기 위한 임상 시험을 시작하게 되어 기쁘다고 말했습니다.

그녀는 “1상 시험 연구에서 본 긍정적인 결과부터 우리가 탐구하고 있는 새로운 길에 이르기까지 우리의 연구 노력이 면역치료 분야 와 전 세계 암 환자들의 삶에 극적인 영향을 미칠 수 있기를 바란다 ”고 말했습니다


 

출처입니다



Christine E. Brown et al. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02875-1.

City of Hope-developed chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy shows clinical activity in patients with aggressive brain tumors in a Phase 1 trial



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