2024년 New England Journal of Medicine:Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma



CAR-T 세포 치료법은 혈액암 치료에 승인되었지만 고형 종양에서의 사용은 제한적이었습니다. 고형 종양에는 혼합된 세포 집단이 포함되어 있어 일부 암세포는 CAR-T 세포 치료를 받은 후에도 면역 체계의 탐지를 계속 회피할 수 있습니다.

치명적인 형태의 뇌암 환자에게 세포 치료법을 제공하기 위한 공동 프로젝트가 새로운 치료법을 받은 최초의 환자에게서 극적인 결과를 달성했습니다. 매사추세츠 종합병원 암센터 연구진은 2024년 3월 13일 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(New England Journal of Medicine)에 온라인으로 게재된 "재발성 교모세포종의 뇌실 내 CARv3-TEAM-E T 세포"라는 제목의 논문 에서 교모세포종(GBM) 치료를 위한 CAR-T 세포 치료법을 평가하는 1상 임상 시험에 대해 발표 했습니다.





INCIPIENT라고 불리는 임상 시험은 재발성 GBM 환자를 대상으로 CARv3-TEAM-E T 세포의 안전성을 평가하기 위해 설계되었습니다. 단일 치료 후 불과 며칠 만에 환자들은 상당한 종양 축소를 경험했으며, 한 환자는 거의 완전한 종양 퇴행을 경험했습니다. 저자는 시간이 지남에 따라 이들 환자의 종양 진행을 관찰했지만 이 전략의 고무적인 예비 결과를 고려하여 반응의 지속성을 연장하기 위한 여러 전략을 추구할 것입니다.

"이것은 벤치에서 병상까지 이어지는 치료에 대한 이야기입니다."라고 신경외과 및 암센터 뇌종양 면역학 및 면역치료 센터의 세포 면역치료 프로그램 부소장인 신경외과 의사 Bryan Choi는 말했습니다.

매사추세츠 종합병원(Massachusetts General Hospital) 종합병원 연구실은 새로운 세포 치료법을 설계하여 5년 이내에 환자에게 제공함으로써 중요한 요구 사항을 충족시켰습니다. CAR-T 세포 치료 플랫폼은 암 환자 치료에 대한 우리의 생각 방식에 혁명을 일으켰습니다. 그러나 GBM 고형 종양과 마찬가지로 "모든 암세포가 동일하지 않고 종양 내 세포가 다르기 때문에 치료가 여전히 어렵습니다 . 우리의 접근 방식은 두 가지 치료 방식을 결합하여 GBM을 더 광범위하고 효과적인 방법으로 치료할 수 있습니다."

이 새로운 접근법은 매사추세츠 종합병원 암센터의 세포면역치료 프로그램 책임자인 Paula O'Keefe와 Kranz Family Cancer Research Center의 연구원인 Marcela Maus, MD의 실험실에서 수년간의 협력과 혁신의 결과입니다. . Maus 연구소는 실험실에서 암 환자를 위한 임상 시험에 신속하게 새로운 세대의 유전자 변형 T 세포를 가져오기 위해 과학자와 전문가로 구성된 공동 팀을 구성했습니다.

CAR-T 세포치료의 원리는 환자 자신의 T세포를 이용하여 암과 싸우는 것인데, 가장 개인화된 암 치료 방법이라고 합니다. 환자의 T 세포를 추출하고 변형하여 표면에 키메라 항원 수용체(CAR)라고 불리는 단백질을 생성한 다음, 이러한 유전자 변형 T 세포를 환자에게 다시 주입하여 종양을 직접 표적으로 삼습니다.

CAR-T 세포 치료법은 혈액암 치료에 승인되었지만 고형 종양에서의 사용은 제한적이었습니다. 고형 종양에는 혼합된 세포 집단이 포함되어 있어 일부 암세포는 CAR-T 세포 치료를 받은 후에도 면역 체계의 탐지를 계속 회피할 수 있습니다.

Maus 팀은 이전에 독립적이었던 두 가지 전략인 CAR-T 세포와 이중특이적 항체 또는 T 세포 결합 항체 분자(T 세포 결합 항체 분자(TEAM))를 결합한 혁신적인 전략을 사용하여 종양 이질성으로 인한 문제를 극복하기 위해 노력하고 있습니다. . GBM 치료에 사용되는 CARv3-TEAM-E T 세포는 환자의 뇌에 직접 주입됩니다.

Maus와 동료들은 이전에 EGFRvIII의 일반적인 암 돌연변이를 표적으로 하는 CAR-T 세포를 개발했지만 이러한 CAR-T 세포만으로는 치료 효과가 제한적이었기 때문에 그녀의 팀은 야생형 EGFR을 표적으로 하는 TEAM을 전달하도록 설계했습니다. CAR-T 세포(예: , CARv3-TEAM-E T 세포)는 정상 뇌 조직에서 야생형 EGFR이 검출되지 않는 GBM 사례의 80% 이상에서 발현됩니다.

이 결합된 접근법은 GBM의 전임상 모델에서 가능성을 보여 Maus 팀이 임상 번역을 계속하도록 촉발했습니다. 팀은 Elizabeth Gerstner 박사와 William Curry 박사를 포함한 매사추세츠 종합병원의 신경외과 의사 및 신경종양학 전문가뿐만 아니라 세포 치료 전달 전문가 Matthew Frigault, MD 및 면역요법 모니터링 전문가 Kathleen Gallagher, MD와 협력하여 INCIPIENT를 출시했습니다.

2023년 3월부터 7월 사이에 이 임상 연구에 3명의 환자가 등록했습니다. 저자들은 환자의 T 세포를 수집하여 CARv3-TEAM-E T 세포로 전환한 다음 각 환자에게 다시 주입했습니다. 연구 전반에 걸쳐 환자의 독성을 모니터링합니다.

세 명의 환자 모두 표준 방사선 및 테모졸로마이드 화학요법을 받았고 질병 재발 후 이 임상 시험에 등록되었습니다: (1) 74세 남성이 CARv3-TEAM-E T 세포를 단일 주입 받았습니다. 종양은 빠르게 퇴행했지만 일시적으로만 나타났으며, 환자의 혈액 및 뇌척수액에서는 궁극적으로 검출할 수 없는 EGFRvIII 및 EGFR 복제 수의 감소가 나타났습니다. (2) 72세 남성은 이틀 후 CARv3-TEAM-E T 세포 치료를 1회 주입 받았습니다. 치료를 받은 후 MRI에서는 종양이 18.5% 감소한 것으로 나타났으며, 69일째에는 종양이 60.7% 감소했으며 이 반응은 6개월 이상 지속되었습니다. (3) 57세 여성이 CARv3-TEAM-을 투여받았습니다. E T 세포 요법, 단일 주입 5일 후 자기공명영상 촬영 결과 거의 완전한 종양 퇴행이 나타났습니다.

세 명의 환자는 CARv3-TEAM-E T 세포 주입을 잘 견뎌냈지만 거의 모든 환자에서 주입 직후 발열 과 정신 상태 변화가 나타났는데, 이는 CARv3-TEAM-E를 뇌 주변 체액에 주입한 것과도 일치합니다. E T 세포에 대한 예상 결과. 모든 환자는 퇴원 전 병원에서 관찰되었다.

저자들은 처음 세 명의 환자의 반응이 극적이었음에도 불구하고 모든 경우에서 결국 종양이 진행된 것을 관찰했지만 한 환자에서는 질병이 6개월 이상 진행되지 않았다는 점에 주목했습니다. 종양 진행은 주입 후 몇 주 동안 CARv3-TEAM-E T 세포의 제한된 지속성과 부분적으로 관련이 있었습니다. 다음으로 그들은 반응 시간을 연장하기 위해 화학 요법을 지속적으로 주입하거나 조절하는 것을 고려하고 있습니다.

매사추세츠 종합병원 신경과의 신경종양학자인 엘리자베스 거스트너(Elizabeth Gerstner) 박사는 "우리는 이 세 환자에서 놀랍고 빠른 반응을 보고했다"면서 "현재까지의 연구는 우리가 진전을 이루고 있음을 보여주지만 아직 더 많은 것이 남아있다"고 말했습니다.



출처입니다



Bryan D. Choi et al. Rapid Regression of Recurrent Glioblastoma with CARv3-TEAM-E T Cells. New England Journal of Medicine, 2024, doi:10.1056/NEJMoa2314390.

Early clinical trial results show 'dramatic and rapid' regression of glioblastoma after next generation CAR-T therapy



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