치료 전략의 핵심은 표적 세포를 인식하고 환자의 T세포가 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 키메라 항원 수용체(CAR)라는 인공 수용체입니다. 임상 시험에서 과학자들은 투석과 유사한 과정을 통해 환자로부터 일부 T 세포를 추출한 다음 실험실에서 이를 유전적으로 변형하고 이 T 세포가 이 새로운 수용체를 발현할 수 있도록 이 CAR을 암호화하는 유전자를 도입했습니다. 이러한 유전적으로 변형된 T 세포는 실험실에서 증식된 다음 환자에게 다시 주입됩니다. 이러한 T 세포는 자신이 발현하는 CAR 수용체를 사용하여 표적 세포 표면의 분자에 결합하고, 이 결합은 내부 신호를 촉발하여 T 세포를 매우 강력하게 활성화시켜 표적 세포를 빠르게 파괴합니다.

최근에는 급성 백혈병과 비호지킨 림프종 치료에 사용되는 것 외에도 CAR-T 면역치료법 도 개선되어 고형 종양, 자가면역 질환 (전신 홍반 루프스), HIV 감염, 심장 질환 및 기타 질병 치료에 사용되며 적용 범위가 넓어졌습니다.

1. Blood:Two-year follow-up of lisocabtagene maraleucel in relapsed or refractory large B-cell lymphoma in TRANSCEND NHL 001

앞서 란셋(Lancet) 저널에 게재된 임상시험(이하 초기임상시험)에서 키메라항원수용체(CAR) T세포(CAR-T) 치료제인 (liso-cel)이 효과가 있는 것으로 확인됐습니다. 재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종을 앓고 있는 거의 모든 환자의 안전성 프로필은 매우 높았습니다(Lancet, 2020, doi:10.1016/S0140-6736(20)31366-0).

이제 2년간의 후속 임상시험(이하 후속임상시험)에서 재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종 치료를 위한 이 새로운 맞춤형 세포치료제가 강력한 안전성 프로파일을 보였으며, 환자의 전체 생존율. 관련 연구 결과는 최근 Blood 저널에 'TRANSCEND NHL 001의 재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종에 대한 lisocabtagene maraleucel의 2년 추적 조사'라는 제목으로 게재되었습니다.





이 새로운 후속 임상 시험에서 초기 임상 시험의 환자 269명 모두 화학요법과 골수 이식을 포함해 평균 3가지 이전 치료법을 받았습니다. 2년 후 환자들은 평균 27.3개월을 살았고, 2년 생존율은 50.5%로 추정됐습니다. 2%의 환자에서 부작용이 나타났고, 특히 체내에서 생성된 단백질이 CAR-T 세포와 반응해 발열과 장기 기능 장애를 일으키는 3~4등급 사이토카인 방출 증후군이 나타났고, 10%의 환자에서는 신경학적 증상이 나타났습니다.

Gordon은 결과가 유망하다고 말했지만 모든 환자가 이 치료법에 반응하고 독성을 줄이려면 더 많은 연구가 필요하다고 덧붙였습니다. "질문 중 하나는 왜 100% 효과적이지 않습니까? 우리는 종양의 유전적 구성, 종양 미세 환경, 환자의 T 세포 건강에 대해 많은 것을 배우고 있으며 이러한 요인이 치료를 결정하는 데 중요한 역할을 합니다.

2. Journal for ImmunoTherapy of Cancer:Targeting the activated microenvironment with endosialin (CD248)-directed CAR-T cells ablates perivascular cells to impair tumor growth and metastasis

런던 암연구소, 맨체스터 버밍엄 대학교, 스위스 로잔 대학교 연구진은 새로운 연구에서 비암 세포를 표적으로 삼는 새로운 면역요법이 유방의 성장과 발달을 예방하는 데 도움이 될 수 있다는 사실을 발견했습니다. endosialin을 표적으로 하는 이러한 유형의 면역요법은 종양의 혈액 공급을 방해하여 종양의 성장과 확산을 방해합니다.

최근 Journal for ImmunoTherapy of Cancer에 "Targeting the activate microenvironment with endosialin (CD248)-directed CAR-T 세포는 혈관주위 세포를 제거하여 종양 성장과 전이를 손상시킨다"라는 제목의 관련 연구 결과가 최근 게재되었습니다.

Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, doi:10.1136/jitc-2023-008608



CAR-T 세포 치료법은 이미 특정 혈액암 치료에 사용되고 있으며, 과학자들은 유방암을 포함한 다른 유형의 암에 대해 이를 효과적으로 만드는 방법을 찾으려고 노력하고 있습니다. 그러나 CAR-T 세포치료는 종양미세환경이 면역반응을 억제하고, 표적화할 유방암 세포의 구체적인 특성을 찾기가 어렵기 때문에 종양에 항상 효과적인 것은 아닙니다.

이러한 과제를 해결하기 위해 저자는 CAR-T 세포를 사용하여 실제 암세포가 아닌 endosialin을 만드는 종양의 혈액 공급 주변 세포를 표적으로 삼았습니다. 쥐를 대상으로 한 실험에서 endosialin을 표적으로 삼는 것은 유방암의 성장과 확산을 성공적으로 감소시켰습니다. 그들은 또한 쥐의 폐암 종양에 대해 테스트를 했고 비슷한 성공적인 결과를 보았습니다. 이는 다른 유형의 암 환자도 이 새로운 치료법의 혜택을 받을 수 있음을 시사합니다.

또한 저자들은 CAR-T 세포치료제가 endosialin을 발현하지 않는 세포에는 영향을 미치지 않는다는 사실을 발견해 환자에게 부작용이 덜할 수 있는 암 특이적 치료법으로 작용할 수 있음을 시사했습니다. 그들은 현재 임상 시험에서 테스트하기 위해 치료법을 추가로 개발하고 있습니다.

3.Nature Medicine:Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results

새로운 연구에서 펜실베이니아 대학교 페렐만 의과대학 연구진은 진행 중인 1상 임상 시험에서 처음 6명을 대상으로 2개의 뇌종양 관련 단백질을 표적으로 하는 CAR-T 세포를 투여하도록 이끌었습니다. 세포 치료법은 공격적인 형태의 뇌암인 재발성 교모세포종(GBM) 환자의 고형 종양 성장을 감소시키는 데 유망함을 보여줍니다.



Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02893-z



이 발견은 GBM과 같은 고형 종양에 대한 효과적이고 내구성 있는 치료법 개발을 향한 고무적인 단계를 나타냅니다. 관련 연구 결과는 '재발성 교모세포종에서 EGFR 및 IL13Rα2를 표적으로 하는 척수강내 2가 CAR T 세포: 1상 임상시험 중간 결과'라는 제목으로 네이처 메디신(Nature Medicine) 저널에 2024년 3월 13일 온라인 게재됐습니다.

논문 공동 교신저자이자 펜실베이니아대 페렐만 의과대학 혈액종양학 및 신경외과 조교수인 스테판 배글리(Stephen Bagley) 박사는 “교모세포종 환자에게 대신 2개의 표적이 주어진 것은 이번이 처음”이라고 말했습니다. "CAR-T 세포 치료법. 우리 연구 결과는 이것이 올바른 방향으로 나아가는 단계이며 환자의 척수액을 통한 이 전달 방법이 GBM의 복잡한 방어를 극복할 수 있는 치료법을 개발하는 데 열쇠가 될 수 있음을 시사합니다."

4. Nature Medicine:Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial

새로운 연구에서 미국 City of Hope의 연구자들은 선구적인 CAR-T 세포 치료법을 사용하여 해당 치료법이 불치성 뇌종양 치료에 유망한 임상 활성을 가지고 있음을 보여주는 1상 임상 시험을 실시했습니다.

이번 연구는 CAR-T 세포를 이용해 고형 종양을 치료한 것으로 보고된 최대 규모의 임상시험으로, City of Hope가 개발한 제품인 종양 관련 항원 IL13Rα2(인터루킨-13 수용체 알파 2)를 표적으로 하는 CAR-T 세포를 평가했습니다. , Mustang Bio Inc.가 독점적으로 라이선스를 부여합니다.

관련 연구 결과는 '재발성 고등급 신경교종에서 IL-13Rα2 표적화 CAR-T 세포의 국소 전달: 1상 임상시험'이라는 제목으로 네이처 메디신(Nature Medicine) 저널에 2024년 3월 7일 온라인 게재됐습니다.

Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02875-1



재발성 고등급 신경교종(주로 교모세포종) 환자 58명 중 29명은 최소 2개월 동안 CAR T세포 치료를 받은 후 안정적인 질환을 보였습니다. CAR-T 세포 치료의 추가 주기 후에 두 가지 부분 반응, 하나의 완전 반응, 또 다른 완전 반응이 있었습니다. 이 사례는 2016년 New England Journal of Medicine에 보고되었습니다

모든 참가자는 수술, 화학요법 또는 방사선 요법 또는 이들 요법 모두 후에 재발한 GBM 환자였으며, 대부분의 교모세포종과 관련된 IL13Rα2를 표적으로 하는 CAR-T 세포의 두개내 주사를 받았습니다. 이 임상 시험이 진행됨에 따라 치료 용량이 증가했으며 테스트된 모든 용량은 내약성이 뛰어났습니다. 임상시험에서는 세 가지 전달 경로, 즉 종양 부위에 직접 주사, 뇌척수액에 주입, 또는 두 가지 모두를 평가했습니다. 모든 환자의 평균 전체 생존 기간은 8개월이었습니다. 임상시험은 궁극적으로 최적화된 제조 공정을 사용하여 종양 부위와 뇌척수액 모두에 CAR-T 세포를 주입한 환자 그룹을 치료했습니다. 환자의 최종 코호트에 대해 저자는 가능한 최대 용량을 결정할 수 있었고 이들 환자의 중앙 전체 생존 기간이 10.2개월로 가장 높았으며 이는 재발성 교모세포종 환자의 6개월 예상 생존 기간보다 높았습니다.

신경외과 베남 바디(Behnam Badie) 박사는 “이들 환자들은 사전 치료를 많이 받은 상태여서 CAR-T 세포치료를 받은 후 어떻게 될지 확신할 수 없었다”면서 “하지만 일부 환자들은 처음보다 훨씬 좋은 결과를 보였다”고 말했다. 표준에 따라 간호에 대한 반응이 더욱 좋습니다.”

5. National Science Review:Lymph node-biomimetic scaffold boosts CAR-T therapy against solid tumor

새로운 연구에서 중국 저장대학교 약학대학의 Zhen Gu 박사와 Hongjun Li 박사, 저장대학교 의과대학의 Jie Sun 박사와 그들의 팀은 CAR-T를 개선하는 것을 목표로 했습니다. 종양. 관련 연구 결과는 2024년 4월 National Science Review 저널에 "Lymph node-biomimetic scaffold Boosts CAR-T Therapy against Solid Tumor"라는 제목으로 게재되었습니다.

Li 박사는 "림프절은 면역 체계의 중요한 부분이며 T 세포의 모집, 배치 및 활성화를 담당합니다. 우리는 림프절의 구조와 기능을 시뮬레이션하는 인공 지지대를 만들어 '세포'를 공장'이 개발될 수 있습니다. 이 구상된 세포 공장은 종양 부위에 주입된 후 지지체 내에 미리 로드된 CAR-T 세포의 현장 활성화 및 증식을 크게 촉진할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다."

National Science Review, 2024, doi:10.1093/nsr/nwae018



미세유체 기술을 사용하여 이 저자들은 폴리락트산-코폴리글리콜산(PLGA)을 기반으로 하는 다공성 미세구 지지체를 구축했습니다. 그들의 평가에 따르면 마이크로스피어 스캐폴드와 여기에 포함된 기공의 평균 직경은 각각 570마이크론과 25마이크론이었고 각 마이크로스피어 스캐폴드는 약 38,000개의 CAR-T 세포를 수용할 수 있는 것으로 나타났습니다.

또한 저자는 림프절에서 항원 제시 세포를 추가로 시뮬레이션하기 위해 T 세포 활성화를 위한 두 가지 주요 신호 분자인 항CD3 항체와 항CD28 항체로 이 다공성 미세구 지지체를 장식했습니다. CAR-T 세포 증식을 평가할 때, 그들은 지지체가 이식되었을 때 시험관 내에서 50배, 피하 종양 모델에서 15배의 상당한 증식을 유도하는 것을 관찰했습니다.

특히, 이 지지체에 의해 자극된 CAR-T 세포는 증식 후에도 우수한 살상 활성을 유지할 수 있습니다. Sun 박사는 "고형 종양 내 CAR-T 세포의 활동 감소가 이 치료법의 핵심 과제이기 때문에 이는 매우 중요합니다."라고 Sun 박사는 말했습니다. 그들은 인간 자궁경부암의 이종 이식 마우스 모델에서 이를 입증했습니다. 전략적으로 전달된 CAR-T 세포는 향상된 항종양 효과를 보여 그들의 연구 결과가 확인되었습니다.


 

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