새로운 연구에서 Ludwig Cancer Research Center의 연구자들은 고형 종양을 공격하여 암 세포를 표적으로 삼고 파괴하는 면역 체계의 능력을 강화하는 두 가지 접근 방식을 사용하는 새로운 면역 치료법을 개발했습니다 .

관련 연구 결과는 Journal of Clinical Investigation에 "Combining SiRPα decoy–coengineered T cells and antibodies augments macrophage-mediated phagocytosis of tumor cells"라는 제목으로 게재되었습니다.

새로운 연구는 환자로부터 T세포를 추출해 암투병 능력을 강화하고 이를 배양된 T세포에서 확장해 환자에게 재주입하는 입양세포이식(ACT)이라는 면역요법의 일종에 초점을 맞추고 있습니다.

이번 연구를 주도한 루드비히 암연구센터의 멜리타 어빙(Melita Irving) 연구원은 “T세포 치료가 특정 혈액암 치료에 큰 성공을 거두었지만 고형종양 치료는 종양 미세환경의 면역억제 메커니즘으로 인해 성공이 제한적이었다”고 말했습니다. 더 복잡한 문제가 발생하면 T 세포만으로는 충분하지 않을 수 있으므로 다른 면역 강화 전략을 통합하여 T 세포 효율성을 향상시키는 방법을 모색하고 있습니다."

새로운 연구에서 Irving과 그녀의 팀은 인간 단백질 SiRPα의 고친화성 버전인 CV1을 분비하도록 T 세포를 조작했습니다.

SiRPα는 일반적으로 건강한 세포의 표면에서 발견되는 단백질인 CD47과 상호작용하여 대식세포가 세포를 삼키는 것을 방지하기 위해 "나를 공격하지 마세요" 신호를 전송합니다. 그러나 많은 암세포는 이 시스템을 이용하여 식세포작용을 피하기 위해 CD47을 과발현합니다.

Journal of Clinical Investigation, 2024, doi:10.1172/JCI161660 

Irving 팀이 이전에 개발한 CV1를 통해 높은 침투력으로 CD47에 결합하여 이 "나를 공격하지 마세요" 신호를 효과적으로 억제할 수 있습니다. 이는 암세포에 대한 인식을 향상시켜 대식세포의 공격에 더 취약하게 만들고 동시에 암세포도 이러한 변형된 T 세포의 표적이 될 것으로 예상됩니다. CV1을 분비하는 최적화 T 세포 수용체(TCR)가 발현됩니다.

그러나 Irving 팀은 예상치 못한 문제에 직면했습니다. T 세포에서 분비하도록 설계된 CV1에는 Fc 가 포함되어 있습니다. Fc 는 일반적으로 항체 분자의 꼬리 끝에 위치하며 대식세포를 유인하여 공격합니다. 이제 태그가 조작된 CV1을 분비하는 T 세포를 코팅하기 때문에 이러한 치료용 T 세포에 대한 대식세포의 전면적인 공격이 유도되어 전달된 T 세포가 고갈됩니다.

이러한 상황을 바꾸기 위해 논문의 제1저자이자 Irving 팀의 박사과정 학생인 Evangelos Stefanidis는 T 세포를 변형하여 Fc 없이 CV1만 발현하도록 했습니다. 이러한 방식으로 변형된 T 세포는 인간 대식세포의 표적이 되지 않습니다.

또한 이러한 CV1 생산 T 세포를 아벨루맙(avelumab) 및 세툭시맙(cetuximab)과 같은 암 표적 항체와 결합하면 종양 세포를 식균하는 대식세포의 능력을 더욱 향상시킬 수 있습니다.

이는 면역억제성 PD-L1 분자와 성장촉진 표피성장인자 수용체(EGFR)를 각각 표적으로 삼는 이들 항체가 대식세포를 유인해 종양 세포를 특이적으로 공격하는 활성 Fc 를 갖고 있기 때문입니다. Irving 팀은 또한 이러한 항체로 쥐를 치료하면 종양 미세 환경이 효과적으로 변화되어 면역 공격을 지원한다는 사실도 관찰했습니다.

Irving은 "Fc 를 제거함으로써 우리는 T 세포가 인간 대식세포의 공격에 면역이 되도록 할 수 있으며, 이러한 조작된 T 세포를 활성 Fc 를 포함하는 임상 항체와 결합함으로써 우리는 대식세포에 의한 종양 세포의 식균작용을 특별히 표적화할 수 있습니다. "

이번 연구 결과는 항체 약물인 마그롤리맙(magrolimab)의 임상 시험이 환자 반응 불량 및 감염 등 심각한 문제에 직면한 이유를 설명하는 데 도움이 될 수도 있습니다. CV1 와 마찬가지로 모롤리주맙도 종양 세포 표면의 CD47 "나를 공격하지 마세요" 신호를 차단하여 면역 체계의 종양 세포 파괴를 촉진합니다. 그러나 Fc 가 있는 CV1 와 같이 차단 효과가 암세포에만 국한되지 않으면 건강한 조직이 파괴될 수 있습니다.

Irving은 "Mololimab은 또한 식균 작용을 위해 T 세포를 포함한 면역 세포를 표적으로 삼을 가능성이 있습니다. 우리의 조합 치료 전략은 우리가 조작한 T 세포를 보호하면서 특히 종양 세포를 향해 식균 작용을 유도하는 데 도움이 됩니다."라고 말했습니다. "

출처입니다

Evangelos Stefanidis et al. Combining SiRPα decoy–coengineered T cells and antibodies augments macrophage-mediated phagocytosis of tumor cells. Journal of Clinical Investigation, 2024, doi:10.1172/JCI161660. 

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