본 연구는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자 4명을 대상으로 한 체내 CAR-T 세포 치료의 임상시험 데이터를 보고했습니다. 이는 체내 세포 치료가 중요한 임상 전환 단계이자 초기 임상 단계에 진입했음을 시사합니다.

CAR-T 세포 치료는 재발성 또는 내성성 다발성 골수종 치료에 놀라운 효능을 보였습니다 .

그러나 현재의 자가 CAR-T 기술은 복잡한 제조 공정, 높은 보관 및 운송 요건, 긴 대기 시간, 높은 비용 등의 요인으로 인해 심각하게 제한됩니다.

체내 CAR -T 세포 치료는 CAR 유전자를 체내 내인성 T 세포에 직접 전달하여 CAR-T 세포로 재프로그래밍하는 방식입니다. 이는 맞춤형 약물이라기보다는 기성품에 가깝기 때문에 T 세포 분리 및 추출, 체외 CAR-T 세포 제조, 증식, 림프구 제거 등의 단계가 필요하지 않습니다.

일부 전임상 연구에서는 생체 내 CAR-T 세포 엔지니어링을 위해 렌티바이러스 벡터를 사용했지만 임상적 증거는 여전히 부족합니다.

2025년 7월 2일, 화중과학기술대학교 통지의과대학 부속 Union Hospital의 Mei Heng 교수 팀은 국제적인 최고 의학 저널 The Lancet에 " 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에 대한 In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma" 라는 제목의 임상 연구 논문을 발표했습니다 . 이 연구는 다발성 골수종 환자에서 In-vivo CAR-T 세포 요법의 인체 임상 시험 데이터를 처음 으로 보고했으며 , 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자 4명을 효과적으로 치료했습니다. 이는 in vivo 세포 요법이 개념 증명 및 전임상 탐색 단계에서 중요한 임상 전환 기간 및 초기 임상 단계에 꾸준히 진입했음을 보여줍니다. ESO-T01은 나노 항체 타겟팅 및 면역 차폐 기능 을 기반으로 하는 렌티바이러스 벡터로 , in vivo T 세포 엔지니어링 전환에 사용됩니다. 이 벡터는 BCMA를 표적으로 하는 인간화 단일 도메인 항체 CAR을 함유하고 있으며, 이는 AstraZeneca의 자회사인 EsoBiotec과 Pregene이 공동으로 개발한 것입니다.

포유류 세포에 대한 렌티바이러스의 광범위한 향성을 회피하기 위해, 개발자들은 VSVG 단백질의 주요 아미노산 잔기를 돌연변이시켰습니다. 또한, 바이러스 막을 CD47 단백질(단핵구 식세포 작용에 의한 포식을 방지하기 위해)과 항-TCR 나노항체(T 세포 특이적 표적화를 위해)를 과발현하도록 조작했으며, 주요 조직 적합성 복합체 클래스 I(MHC-I) 유전자를 제거하여 면역원성을 감소시켰습니다. CAR 구조의 상류 영역에는 항-BCMA 중쇄 가변 영역, 인간 CD8 힌지 및 막관통 영역, 4-1BB 공동 자극 영역, 그리고 CD3ζ 활성화 영역으로 구성된 T 세포 특이적 합성 프로모터가 포함되어 있습니다.

ESO-T01은 전임상 마우스 모델에서 우수한 안전성과 효능을 보였습니다. 본 논문에서 연구팀은 진행 중인 단일군, 공개, 용량 증가 방식의 1상 임상 시험에서 재발성 또는 내성성 다발성 골수종 환자 4명에게 가장 낮은 용량의 ESO-T01을 투여한 최초의 인체 데이터를 소개했습니다. 이 시험은 세포 치료의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하기 위한 것입니다.

연구팀은 2024년 11월 19일부터 2025년 1월 20일까지 BCMA 발현이 확인되고 최소 2차 치료를 받았지만 여전히 질병이 진행되거나 면역 조절제와 프로테아좀 억제제에 저항성이 있고 측정 가능한 질병을 보이는 성인(연령 ≥18세) 다발성 골수종 환자 4명을 모집했습니다.

환자 1은 다발성 골수외 병변을 동반한 5제 내성 질환을 보였습니다. 환자 2는 두 개의 파라골 종괴가 발생하기 전에 자가 조혈 모세포 이식을 받았습니다. 환자 3은 4회 치료 후 광범위한 골수외 병변을 보였습니다. 환자 4는 BCMA-GPRC5D CAR-T 세포 치료를 받았지만 반응이 없었습니다.

4명의 환자 모두 말초혈액 단핵구 채취나 림프구 제거 없이 초기 용량 2.0 × 10⁻¹의 전환 단위(TU)로 ESO-T01을 단회 정맥 주입했습니다. 이들은 프로메타진 염산염을 전처치했고, 임상의의 판단에 따라 주입 후 체온 급등을 방지하기 위해 부페녹세이트 좌약을 투여했습니다. 환자 1의 주입 후 반응을 바탕으로 환자 2, 3, 4는 주입 전에 덱사메타손 20mg을 추가로 투여받았습니다. ESO-T01 주입 후, 4명의 환자 모두 24시간 심전도 모니터링을 받았고, 안전 예방 조치로 처음 48시간 동안 다른 인원과 격리되었습니다(이 조치는 프로토콜에 미리 명시되지 않았지만 잠재적 교차 감염에 대한 우려로 인해 시행되었습니다).

주입 후, 네 명의 환자 모두 첫날에 급성 염증 반응을 경험했으며, 이는 유사한 시간 패턴을 보였습니다. 오한에 이어 3시간 이내에 발열이 발생 하고 6~18시간 동안 지속되었습니다. 환자 1, 2, 4는 저혈압을 경험하여 승압제 보조가 필요했습니다. 환자 1과 4는 저산소증을 경험하여 산소 공급이 필요했습니다. 환자 1은 또한 경미한 의식 장애와 양쪽 상지 떨림을 보였습니다. 두개부 CT 검사에서 임상적으로 유의미한 이상은 발견되지 않았습니다. 환자 1은 덱사메타손(10mg)과 면역글로불린으로 치료받았으며, 모든 증상은 48시간 이내에 해소되었습니다. 환자 3은 두통과 다리 근육통을 호소했지만, 대증 치료 후 해소되었습니다. 실험실 검사에서 사이토카인, C-반응성 단백질, 페리틴, 간 효소 수치가 일시적으로 상승했습니다. 모든 환자에서 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 평가하였는데, 환자 1, 2, 4는 3등급, 환자 3은 1등급이었습니다. 림프구 수는 주입 후 12시간 이내에 급격히 감소한 후 48시간 이내에 점진적으로 회복되었습니다. 8~12일 동안 모든 환자에서 1등급 CRS가 발생하여 발열이 나타났으며, 이는 1~4일 동안 지속되었습니다. IL-6와 IL-10은 두 번째 피크를 보였습니다.

특히, 뇌척수액에서 종양 부담이 가장 컸던 환자 4는 8일째에 1등급 ICANS를 발병했습니다. CRS와 ICANS는 모두 글루코코르티코이드를 사용하여 완전히 조절되었습니다.

주입 후 호중구감소증(환자 1, 2, 4), 백혈구감소증(환자 2, 4), 혈소판감소증 ( 환자 3, 4), 림프구감소증(환자 2, 3, 4)을 포함한 3~4등급 혈액학적 독성이 발생했지만, 이러한 독성의 대부분은 추적 관찰 기간 동안 기저 수준으로 회복되었습니다. 28일 이내에 환자 2와 4는 폐 감염을 일으켰으나 항생제 치료로 회복되었습니다. 주입 후, 환자의 소변, 타액, 뇌척수액에서 렌티바이러스는 검출되지 않았으며, 말초혈액의 렌티바이러스 역가는 주입 후 첫 12시간 이내에 최고치를 기록한 후 주입 후 48시간 이내에 거의 검출되지 않는 수준으로 감소했습니다. 특히, 환자 4는 렌티바이러스 역가가 가장 높았는데, 이는 1일차 사이토카인 수치 상승과 일치했습니다.

2025년 4월 1일 기준으로, 네 명의 환자 모두 2개월 추적 관찰을 완료했으며, 처음 두 명은 3개월 추적 관찰을 완료했습니다. 환자 1은 2개월차에 골수내 및 골수외 병변 모두 완전히 소실되어 엄격한 완전 반응(CR)을 보였고, 환자 2는 28일차에 병변이 완전히 소실되어 엄격한 완전 반응(CR)을 보였습니다. 환자 3과 4는 모두 부분 반응(PR)을 보였으며, 28일차에 종양 병변이 줄어들고 골수 내 최소 잔류 질환이 음성 수준으로 퇴행했습니다. 2개월 추적 관찰 기간 동안 환자 3의 혈청 단백질 전기영동 결과와 유리 경쇄 농도는 정상으로 돌아왔고, 환자 4에서는 이러한 수치가 더욱 감소했습니다.

말초 혈액의 CAR-T 세포는 4-8일에 처음 검출되었고, 10-17일에 정점을 이루었으며, 골수, 종양 조직, 흉막 삼출액 및 뇌척수액에서도 검출되었습니다.환자 2에서 기준선과 10일차 종양 생검의 면역조직화학염색은 종양 미세환경에서 CD3 + T 세포 침윤과 함께 CD38 + CD138 + BCMA + 종양 세포 에서 상당한 감소를 보였습니다 .그런 다음 연구팀은 확장의 정점에서 CAR + T 세포 의 표현형 특성을 분석했습니다.환자 1은 중앙 기억 표현형을 가진 CAR + T 세포의 비율이 더 높은 반면, 환자 2와 4는 더 많은 순진 및 중앙 기억 CAR + T 세포를 가졌습니다.환자 3의 CAR + T 세포는 효과기 세포와 CD28-CD57 + 노화 T 세포로 풍부했는데 , 이는 불리한 CAR-T 세포 확장과 일치했습니다. 말초혈액에서 CAR-T 세포의 유세포분석 결과, CD3- 림프구와 NK 세포에서 낮은 수준의 CAR 발현이 관찰되었습니다. 그러나 조혈세포 및 기타 면역세포에서의 비표적 형질도입은 아직 추가 연구가 필요하며, 장기 추적 관찰을 통해 종양원성을 모니터링해야 합니다.

현재까지 B세포 비호지킨 림프종 (B-NHL)에 대한 생체 내 CAR-T 세포 치료 사례 는 단 한 건(정저우대학교 제1부속병원 장이 교수 연구팀, 제넨 바이오에서 개발)만 보고되었습니다. 이 사례에서는 T 세포와 렌티바이러스를 함께 주입하여 생체 내 형질도입을 달성했으며, 체외채혈 및 주입 전 림프구 제거 과정을 유지했습니다.

The Lancet에 보고된 이 연구는 다발성 골수종에 대한 생체 내 CAR-T 세포 요법을 활용한 최초의 사례 시리즈입니다 .ESO-T01의 시작 용량은 마우스의 유효 용량을 기반으로 계산된 인간 등가 용량의 1/10으로 설정되었습니다.이 용량은 이전에 비인간 영장류에서 보고된 용량(7.5×109 transducing units/kg 체중)보다 상당히 낮았으며 내약성이 우수했습니다.낮은 용량에도 불구하고 주입 후 0-28일 이내의 최대 농도 및 곡선 아래 면적은 Idecabtagene Vicleucel(Bristol-Myers Squibb에서 개발하고 Legend Biotech에서 개발한 시판 BCMA CAR-T 세포 요법)과 유사했습니다.주입 후 림프구가 급격히 감소했는데, 이는 항-TCR 나노바디로 활성화된 후 순환계에서 T 세포가 이동했기 때문일 가능성이 높습니다. 초기 단계의 반응은 급성 바이러스 매개 면역 활성화에서 비롯될 가능성이 높으며, 후기 단계에서는 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 발병이 CAR-T 세포의 확장과 동시에 발생합니다.본 증례 시리즈의 전반적인 결과는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에서 ESO-T01의 잠재적 치료 효과를 보여줍니다. 본 증례 시리즈는 향후 생체 내 CAR-T 세포 치료에 대한 연구에 도움이 될 수 있는 유용한 데이터를 제공합니다.

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