2025년 Cell:Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR T Cells
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작성자 PnH 조회60회 작성일 25-04-15 19:08본문
이 연구에서는 초음파 유전학을 기반으로 한 새로운 유형의 CAR-T 세포 치료법인 EchoBack-CAR-T 세포를 개발했습니다. 이 세포는 초음파로 정밀하게 조절하여 고형 종양에 대한 정확하고 지속적인 치료를 달성하고 안전성을 크게 향상시키며 질병을 거의 완전히 근절할 수 있습니다.
남가주대학교 왕샤오 연구팀(류룽웨이 박사가 제1저자이자 공동 책임저자이며, 박사과정생 허페이샹과 왕위쉬안이 공동 제1저자임)은 세계 최고 학술지인 Cell 에 " Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR T Cells" 라는 제목의 연구 논문을 게재했습니다 .
이 연구에서는 초음파를 이용해 정밀하게 조절하여 고형 종양을 정확하고 오래 지속되는 치료가 가능하고, 안전성을 크게 향상시키며, 오프타겟 독성을 거의 완전히 없앨 수 있는 새로운 초음파 기반 CAR-T 세포 치료법인 EchoBack-CAR -T 세포를 개발했습니다.
기존 CAR-T 세포 치료의 딜레마
1. 오프타겟 독성: CAR-T 세포는 우연히 정상 조직을 손상시킬 수 있으며 심지어 치명적인 부작용을 일으킬 수도 있습니다.
2. 세포 소진: 지속적인 활성화로 인해 T세포는 필연적으로 "피로" 상태에 빠지고 전투 효율성을 잃게 됩니다.
3. 효능이 단기적입니다. 고형 종양의 종양 미세 환경은 CAR-T 세포의 생존을 억제하며 효능을 지속하기 어렵습니다.
EchoBack-CAR-T의 3대 기술 혁신
1. 초음파 원격 제어 스위치
연구팀은 고처리량 스크리닝 기술을 사용하여 수백만 개의 후보 프로모터 중에서 초고감도 열충격 프로모터를 성공적으로 선별했습니다. 이 "스위치"는 43°C의 국소 가열로 활성화될 수 있습니다(초음파로 정밀하게 제어됨)(기존 프로모터와 비교 시 유도 효율이 5배 증가하고 반응 속도가 15분으로 단축됨). 정상 체온에서 누출이 거의 없이 CAR 단백질의 지속적인 발현을 유도하여 오프타겟 효과의 위험을 크게 줄입니다.
2. 자체 강화 "에코 피드백" 루프
CAR-T 세포가 종양을 인식하면 활성화 신호(NFAT 및 NF-κB 경로 등)가 CAR의 지속적인 생산을 위한 지침으로 전환되어 긍정적인 피드백 루프를 형성합니다. 이 디자인은 "활성화는 소진을 의미한다"는 문제를 영리하게 해결합니다.
시험관 실험: CAR 발현은 3일 이상 지속될 수 있는 반면, 기존 CAR은 24시간 이내에 사라집니다.
3D 신경교종 모델: 초음파로 두 번 자극한 후, 종양의 부피가 90% 감소했습니다(기존 CAR은 단기적인 억제만 나타냈습니다).
3. 모듈형 디자인: 한 번에 많은 것을 해낼 수 있는 범용 플랫폼
연구팀은 동일한 기술을 두 가지 고형 종양 표적, 즉 신경교종(GD2를 표적으로 함)과 전립선암 (PSMA를 표적으로 함)에 적용했는데, 두 암 모두 상당한 치료 효과를 보였으며, 이 플랫폼이 다양한 암 유형에 신속하게 적용될 수 있음을 증명했습니다.
신경교종 마우스 모델에서 EchoBack-hGD2CAR-T 세포 치료군의 마우스 생존율은 최대 100%였으며, 오프타겟 독성은 발생하지 않았지만, 대조군의 모든 마우스는 20일 이내에 사망했습니다. 단일 세포 시퀀싱 결과에 따르면 EchoBack-CAR-T 세포는 기존 CAR-T 세포에 비해 세포 독성이 증가하고 피로가 감소한 것으로 나타났습니다.
전립선암 마우스 모델에서 EchoBack-PSMACAR-T 세포는 최소한의 오프타겟 독성으로 장기 종양 억제(종양 부피 80% 감소) 효과를 달성했습니다. PSMA 발현이 낮은 말단 조직은 전혀 공격을 받지 않아 종양 조직에 대한 정확한 공격이 가능했습니다.
이러한 결과는 초음파 역학적 EchoBack-CAR T 세포가 고형 종양 치료를 위한 보편적이고 효율적이며 안전한 전략으로 활용될 수 있음을 시사합니다.
시공간적 제어: 초점 초음파(FUS)를 사용하여 종양에서 국소적인 가열을 유도하여 CAR 발현을 표적 영역으로 제한합니다.
주기적 휴식: 두 자극 사이의 간격은 T세포가 활력을 되찾고 만성 피로를 피할 수 있게 해줍니다.
임상적 적합성: 41℃(가성 발열)에서 누출이 없고, 43℃에서 단기간 가열해도 정상 조직에 손상을 주지 않습니다.
전반적으로, 이 연구는 초음파 유전학을 기반으로 한 새로운 유형의 CAR-T 세포 치료법을 개발하여 T 세포를 원격으로 정밀하게 제어할 수 있는 지능형으로 만들어 고형 종양 치료에서 CAR-T 세포 치료법의 핵심적인 문제점을 해결했습니다.
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