CAR-T 치료법은 수많은 혈액 암 환자에게 새로운 삶을 제공했습니다 . 환자 자신의 면역 세포를 변형시켜 암세포를 정확하게 공격하도록 하는 이 기술은 한때 "암 치료의 미래"로 주목 받고 있습니다. 그러나 모든 의학적 혁신과 마찬가지로 CAR-T 치료법도 어려움에 직면해 있습니다. 모든 환자가 치료의 혜택을 누릴 만큼 운이 좋은 것은 아니며, 일부 환자에게는 치료 실패의 그림자가 여전히 드리워져 있습니다.

4월 1일 Nature Medicine 에 게재된 "An inflammatory biomarker signature of response to CAR-T cell therapy in non-Hodgkin lymphoma"이라는 제목 의 주요 연구는 우리에게 새로운 희망을 가져다주었습니다. 연구진은 CAR-T 치료 전에 환자의 14가지 핵심 지표만으로 치료의 성공 또는 실패에 대한 "InflaMix"(Inflammation Mixed Model)라는 예측 모델을 혁신적으로 구축했습니다.

더욱 흥미로운 점은 이 "InflaMix" 모델이 단순한 이론이 아니라는 것입니다. 이 방법은 다양한 의료 센터의 여러 환자 그룹에서 효과적으로 검증되었으며, 강력한 예측 능력을 보여줍니다. 일부 임상 데이터가 불완전하더라도 이 모델은 여전히 ​​상당한 정확도를 유지할 수 있습니다. 즉, 미래에 임상의는 이 간단하고 사용하기 쉬운 도구를 사용하여 치료에 잘 반응하지 않을 수 있는 환자를 조기에 식별하고, 이를 통해 더욱 개인화되고 최적화된 치료 계획을 제공할 수 있게 됩니다. 이 연구의 중요성은 이보다 훨씬 더 큽니다. 또한 이를 통해 CAR-T 치료의 작용 기전과 종양 미세환경의 복잡성을 보다 깊이 이해할 수 있는 새로운 관점이 제공됩니다.

본 연구에서는 혁신적으로 "InflaMix"(INFLAmmation MIXture Model)라는 정량 모델을 제안했습니다. 이 모델은 CAR-T 세포 주입(CAR-T 주입 전) 전에 환자에게서 수집한 14가지 핵심 실험실 지표와 사이토카인 검사 데이터를 능숙하게 통합하여 치료 전 환자의 염증 상태와 말단 장기의 기능 상태를 포괄적이고 심층적으로 평가하는 것을 목표로 합니다. 연구팀의 원래 의도는 신중하게 구축된 이 모델을 사용하여 CAR-T 치료 실패 위험과 밀접하게 관련된 "염증 신호"를 정확하게 포착하여 치료 전 환자의 예후를 예측하는 데 귀중한 참고 자료를 제공하는 것이었습니다.

14가지 주입 전 실험실 매개변수를 기반으로 한 InflaMix 혼합 모델은 높은 종양 부담 및 낮은 CR 비율, 더 나쁜 PFS 및 OS를 포함한 불리한 임상 결과와 관련된 염증 특징(염증 클러스터)을 식별할 수 있었습니다(출처: Nature Medicine )

상관관계 분석(그림 a): 모델 도출 코호트(n=149)에서 14개의 중앙화되고 표준화된 CAR-T 주입 전 실험실 지표와 사이토카인 간의 상관관계를 보여줍니다. 결과에 따르면 일부 염증 지표(CRP, 페리틴, IL-6, LDH 등)는 서로 양의 상관관계를 보이며, 알부민과 헤모글로빈(Hgb)과는 음의 상관관계를 보였습니다. 이는 이러한 지표가 어느 정도 중복성을 제공하지만 고유한 정보도 포함하고 있음을 시사합니다.

클러스터 특성(그림 b, c): 그림 b의 열 지도는 InflaMix 모델로 나누어진 두 클러스터(염증성 유형 대 비염증성 유형)의 다양한 지표의 중앙값을 보여줍니다. 염증성 클러스터(n=39)에 속한 환자들은 염증 표지자(IL-6, CRP, LDH, 페리틴, TNFα, D-다이머, AST, ALP 등) 수치가 더 높고 알부민과 헤모글로빈 수치가 더 낮았습니다. 그림 c는 UMAP 차원 축소 시각화를 사용하여 저차원 공간에서 두 클러스터의 분포를 보여 주며, 이를 통해 모델이 두 환자 그룹을 잘 구분할 수 있음을 나타냅니다. 점의 크기가 다르면 환자가 해당 클러스터에 배정될 확률이 달라집니다.

종양 부담 연관성(그림 df): 두 클러스터 간의 종양 부담 지표를 비교했습니다. 결과에 따르면 염증성 클러스터에 속한 환자들은 LDH 수치(그림 d), 대사성 종양 부피(MTV, 그림 e), 최대 표준화 흡수 값(SUVmax, 그림 f)이 상당히 높았는데, 이는 이러한 염증 특징이 더 높은 종양 부담과 관련이 있음을 나타냅니다(P < 0.001).

특징 중요도(그림 g): 클러스터 할당을 예측하는 데 있어 각 실험실 지표의 중요도는 랜덤 포레스트 모델을 사용하여 분석되었습니다. IL-6, CRP, LDH, 페리틴, D-다이머, AST, ALP와 같은 지표는 염증성 및 비염증성 클러스터를 구별하는 데 가장 중요합니다.

임상 결과와의 연관성(그림 hl): 독성 반응(그림 h, i): 연령, 원발성 내성 질환, 보조 자극 도메인, LDH 증가 등의 요인을 조정한 후, 두 클러스터 간에 2~4등급 사이토카인 방출 증후군(CRS, 그림 h)과 면역 효과 세포 관련 신경 독성 증후군(ICANS, 그림 i)의 발생률에 있어서 유의미한 차이가 없었습니다(P = 0.2).

치료 반응(그림 j): 염증성 클러스터에서 100일째 완전 완화(CR)를 달성한 환자의 비율은 상당히 낮았습니다(CR이 없는 경우의 조정된 교차비 OR = 4.76, P < 0.001).

생존 결과(그림 k, l): Kaplan-Meier 생존 곡선은 염증성 클러스터가 있는 환자의 무진행 생존율(PFS, 그림 k, 조정된 위험 비율 HR = 2.98, P < 0.001)과 전체 생존율(OS, 그림 l, 조정된 HR = 2.90, P < 0.001)이 유의하게 낮았음을 보여주었습니다.

연구팀은 먼저 미국 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSK)에서 CAR-T 치료를 받은 재발성 또는 내성 성 비호지킨 림프종 환자 149 명의 임상 데이터를 자세히 분석했습니다 . 연구진은 이러한 환자들의 치료 결과와 치료 전 다양한 실험실 검사 데이터를 심층적으로 조사한 결과 놀라운 현상을 발견했습니다. CAR-T 치료 전에 염증 특성이 더 높게 나타난 환자는 치료 실패 위험도 상당히 높았습니다. 더 구체적으로, 연구 결과는 엄격한 통계 분석을 통해 염증 특성이 낮은 환자와 비교했을 때, CAR-T 치료 후 염증 특성이 높은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 놀랍게도 2.98배 증가했다는 것을 밝혔습니다(위험 비율, HR=2.98; 95% CI: 1.60-4.91; P<0.001) 통계적으로 유의미한 이러한 결과는 CAR-T 치료의 시작 단계에서 환자 신체의 염증 수준이 치료 결과에 중요하다는것을 강력하게 상기시켜 줍니다. 마치 폭풍이 오기전 감각적으로 공기가 무거워 지는 느낌처럼 미리 예상할수 있습니다.

이 연구 결과의 신뢰성과 설득력을 더욱 높이기 위해 연구팀은 단일 센터의 데이터에 근거해 결론을 도출하지 않았습니다. 그들은 다른 세 개의 독립적인 의료 센터에 적극적으로 연락하여 이 센터에서 CAR-T 치료를 받은 총 688명의 비호지킨 림프종 환자의 임상 데이터를 검증을 위해 포함시켰습니다. 이러한 환자들은 서로 다른 지역에서 왔으며 각기 다른 CAR-T 제품과 치료 요법을 받았습니다. 이는 InflaMix 모델의 보편성을 평가할 수 있는 귀중한 기회를 제공합니다. 고무적인 점은 이러한 독립적인 검증 코호트에서 InflaMix 모델이 뛰어난 예측 능력을 지속적으로 입증하여 질병 재발 및 사망 위험이 더 높은 환자를 일관되게 식별했다는 것입니다. 이 결과는 의심할 여지 없이 InflaMix 모델의 임상 적용 가능성에 강한 확신을 불어넣었습니다.

더욱 놀라운 점은 연구진이 InflaMix 모델이 제공하는 예후 예측 정보가 현재 임상에서 널리 사용되는 종양 부담과 같은 일부 예후 지표보다 더 뛰어나다는 사실을 발견했다는 것입니다. 종양 부담은 일반적으로 CAR-T의 효능에 영향을 미치는 중요한 요소로 간주됩니다. 종양의 크기가 클수록 치료는 더 어려워집니다. 그러나 InflaMix 모델은 이 기준에 대해 추가적인 예측 가치를 제공할 수 있었으며, 염증 상태가 우리가 생각하는 것보다 CAR-T 효능에 더 중요한 역할을 할 수 있음을 시사했습니다. 이는 축구 경기의 결과를 평가할 때 두 팀의 전력만 보는 것이 아니라 경기 당일의 날씨와 선수들의 컨디션 등 여러 요소를 고려해야 하는 것과 같습니다. InflaMix 모델은 보다 포괄적인 평가를 제공할 수 있는 도구입니다.

연구진은 또한 임상 실무에서 흔히 발생하는 데이터 누락 상황을 고려했습니다. 실제 의료 환경에서는 다양한 이유로 환자의 실험실 검사 결과 중 일부가 누락될 수 있습니다. 연구팀은 InflaMix 모델을 실제 적용에 적용하는 것이 가능한지 평가하기 위해 가장 쉽게 얻을 수 있는 일상적인 실험실 지표 6가지만을 사용했을 때 모델의 예측 성능에 상당한 영향을 미치는지 평가하는 중요한 분석을 수행했습니다. InflaMix 모델은 불완전한 데이터가 있는 상황에서도 좋은 예측 정확도를 유지할 수 있어 결과가 고무적입니다. 연구 초록에서는 이 여섯 가지 핵심 지표 중 어떤 것이 무엇인지 구체적으로 밝히지 않았지만, 임상 실무에서 가장 흔히 사용되고 가장 쉽게 얻을 수 있는 혈액학적, 생화학적 지표일 가능성이 높다고 추측할 수 있습니다. 이번 발견은 InflaMix 모델을 임상 실무에 적용할 수 있는 가능성을 크게 높여줍니다. 왜냐하면 의료 자원이 비교적 제한적인 일부 지역이나 기관에서도 의사가 비교적 간단하고 쉽게 접근할 수 있는 검출 지표를 사용하여 환자의 CAR-T 치료 예후에 대한 예비 평가와 위험 계층화를 수행할 수 있기 때문입니다.

요약하자면, InflaMix 모델에 대한 이 연구 결과는 의심할 여지 없이 비호지킨 림프종에서 CAR-T 치료의 효능 예측을 더 깊이 이해할 수 있는 새로운 문을 열어주었습니다. 이는 CAR-T 치료를 받기 전 환자의 염증 수준과 치료 결과 사이의 밀접한 상관관계를 명확하게 보여줄 뿐만 아니라, 더 중요한 것은 임상의에게 객관적이고 정량적인 예측 도구를 제공하는데, 이는 향후 임상 실무에서 중요한 역할을 할 것으로 기대됩니다. InflaMix 모델을 통해 의사는 치료 전에 실패 위험이 높은 환자를 보다 정확하게 식별하여 환자의 염증 수준을 낮추기 위해 CAR-T 치료 전에 적극적인 개입 조치를 고려하거나, 치료 후 긴밀한 모니터링과 후속 조치를 시행하여 가능한 재발을 신속하게 감지하고 처리하는 등 개별화된 치료 전략을 보다 신중하게 수립할 수 있습니다.

또한, 이 연구는 미래의 과학 연구에 대한 새로운 방향을 제시합니다. 예를 들어, CAR-T 치료 전에 환자가 높은 염증 상태를 겪게 하는 구체적인 메커니즘을 더욱 탐구하고, 환자의 면역 체계를 정확하게 조절하여 CAR-T 치료의 효능을 보다 효과적으로 개선하는 방법을 찾을 수 있습니다.

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