본 연구에서는 HIV의 활성 인식 및 막융합 메커니즘을 모방하여 CAR mRNA를 인간 T 세포에 효율적이고 특이적으로 전달할 수 있는 T-FVLPmCAR을 개발했습니다.

남중국이공대학의 왕쥔(Wang Jun) 교수, 쉬총페이(Xu Congfei) 부교수 및 기타 연구진은 Cell의 자회사인 Cell Biomaterials에 "Leveraging T cell-specific fusogenicity of HIV for in vivo mRNA delivery to produce human CAR-T cells"이라는 제목 의 연구 논문 을 발표 했습니다 .

이 연구에서는 HIV 바이러스의 T 세포 특이적 융합을 이용해 HIV 바이러스를 모방하고 T 세포에 CAR mRNA를 효율적으로 전달할 수 있는 T 세포 특이적 융합 바이러스 유사 입자(T-FVLP)를 개발했고, 이를 통해 생체 내에서 인간 CAR-T 세포를 생성했습니다.

실험 결과, T-FVLP mCAR은 생체 내에서 충분한 CAR-T 세포를 생성하고 사이토카인 방출 증후군 및 신경 독성과 같은 부작용을 일으키지 않으면 서 림프종을 효과적으로 치료할 수 있어 기존 CAR-T 생산에 비해 확장 가능하고 안전한 대안을 제공하는 것으로 나타났습니다.

 

인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 인간에게 AIDS를 일으키는 바이러스입니다 . 이는 인간의 CD4 + T 세포 를 감염시킬 수 있는, 캡시드, RNA로 구성된 RNA 바이러스입니다 . HIV 바이러스의 봉투 당단백질 gp160은 T 세포의 CD4 분자를 인식하여 바이러스 봉투와 T 세포 막의 융합을 촉진합니다. 이 과정을 통해 캡시드 단백질에 의해 적재된 유전체 RNA가 T 세포의 세포질에 직접 전달되어 세포 내포 경로를 우회할 수 있습니다. 또한 연구에 따르면 돌연변이된 gp160은 CD4 + 및 CD8 + T 세포를 모두 표적으로 삼을 수 있으며, 이를 통해 다양한 T 세포 하위 집단에 대한 타겟팅 잠재력이 확장됩니다.

따라서 HIV는 세포를 표적으로 하는 막 융합 메커니즘을 통해 RNA를 T 세포에 구체적이고 효율적으로 전달할 수 있는 독특한 전달 방식을 가진 천연 RNA 약물 운반체입니다.

이번 새로운 연구에서 연구팀은 HIV 바이러스의 막 융합 메커니즘을 사용하여 HIV 바이러스를 모방하고 T 세포에 CAR mRNA를 효율적으로 전달할 수 있는 T 세포 특이적 융합 바이러스 유사 입자(T-FVLP)를 설계했습니다(T-FVLP mCAR ). 이를 통해 생체 내에서 인간 CAR-T 세포를 생산할 수 있었습니다. T-FVLP는 직경 97.2nm의 구형 소포 구조를 가지고 있으며, 생산 효율은 1×107 293T B2M −/− 세포가 1.5×109개의 T-FVLP 입자를 생산 합니다 .

T-FVLP mCAR은 표면에 돌연변이형 봉투 당단백질 gp160을 나타내며 캡시드 단백질 Peg10을 통해 CAR mRNA가 적재됩니다. 돌연변이 gp160은 인간 T 세포를 특이적으로 인식하고 T-FVLP mCAR 과 T 세포 막의 융합을 개시하여 CAR mRNA를 T 세포의 세포질에 직접 전달하여 인간 CAR-T 세포를 생성합니다.

각 마우스에 T-FVLP mCAR을 체계적으로 주입하면 , 사이토카인 방출 증후군 및 신경 독성과 같은 부작용을 일으키지 않고 B 세포 림프종을 치료하는 데 필요한 충분한 CAR-T 세포를 마우스에 생성하는 데 1마이크로그램 미만의 항-CD19 CAR mRNA가 필요합니다

요약하면, 본 연구 에서는 HIV의 활성 인식 및 막융합 메커니즘을 모방하여 CAR mRNA를 인간 T 세포에 효율적이고 특이적으로 전달할 수 있는 T-FVLP mCAR을 개발했습니다. 이 전략을 사용하면 생체 내에서 일시적인 인간 CAR-T 세포를 생성할 수 있어 CAR-T 세포 치료의 효율성과 안전성이 향상됩니다.

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