저희 연구는 유비퀴틴 시스템에서 CUL5를 표적으로 삼으면 CAR-T 세포의 효과기 기능을 향상시켜 면역 치료의 효과를 높일 수 있다는 것을 보여줍니다. 이 획기적인 발견은 미래의 암 치료에 새로운 희망을 제공합니다.

키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료는 유망한 암 치료법이지만, 효능을 높이는 방법은 여전히 ​​미스터리로 남아 있습니다.

최근 국제 학술지 Nature Communications 에 게재된 "Cullin-5 deficiency promotes chimeric antigen receptor T cell effector functions potentially via the modulation of JAK/STAT signaling pathway" 라는 제목의 연구 보고서에서 일본 나고야 대학과 다른 기관의 연구자들은 이 잠재적인 암 치료법의 효과를 개선하는 방법을 발견했습니다. 특정 유전자를 수정함으로써 면역 세포의 암과 싸우는 능력을 장기간 향상시킬 수 있고, 따라서 암 재발 가능성을 잠재적으로 줄일 수 있습니다.

연구진은 CUL5 유전자의 활동을 감소시키면 CAR-T 세포의 항암 효과가 향상되고, 다양한 공격적인 암(백혈병, 림프종, 다발성 골수종 등) 환자의 치료 결과가 향상될 수 있다고 밝혔습니다 . CAR-T 세포 치료는 진행성 암에 대한 혁신적인 치료법입니다. 과학자들은 실험실에서 환자의 면역 T 세포를 유전적으로 변형하고 키메라 항원 수용체(CAR)를 추가하여 이러한 세포가 암 세포를 표적으로 삼아 파괴할 수 있도록 합니다. 이번 연구에서 연구진은 백혈병과 같은 질병에서 암으로 변하는 특수한 면역 세포인 B세포 표면의 CD19라는 단백질을 표적으로 삼는 CAR에 초점을 맞췄습니다.

임상의들은 이 치료법을 이용해 많은 환자를 성공적으로 치료했지만, 많은 환자들은 암세포가 만든 적대적인 환경으로 인해 여전히 암이 재발하는 것을 경험합니다. CAR-T 세포가 암세포에 반복적으로 노출되면 분열하고 종양을 효과적으로 공격하는 능력을 잃게 됩니다.

연구자들은 이 문제에 대한 해결책을 찾기 위해 CRISPR 스크리닝 기술을 사용하여 CAR-T 세포 치료의 효과를 높일 수 있는 유전자를 찾아냈습니다. CRISPR를 이용하면 과학자들은 세포의 단일 유전자를 끄고 특정 기능에 어떤 유전자가 중요한지 관찰할 수 있습니다.

연구 결과에 따르면 CUL5 유전자는 세포 내 특정 단백질의 분해에 관여하는 것으로 나타났습니다. CUL5가 비활성화 되면 JAK-STAT 신호 전달 경로가 더욱 지속되어 T 세포의 성장과 증식을 촉진하는 신호를 보내 암과 더 효과적으로 싸웁니다.

연구진은 CUL5 유전자의 기능을 억제하면 암세포에 반복적으로 노출된 후에도 CAR-T 세포의 성장과 수명이 향상된다는 것을 발견했습니다. 연구진은 B세포 림프종이 있는 쥐에서 변형된 CAR-T 세포를 시험한 결과, 이러한 변형된 CAR-T 세포가 일반 CAR-T 세포보다 종양을 줄이고 암 재발을 막는 데 더 효과적이라는 것을 발견했습니다.

전통적으로, 이러한 CUL5 결핍 세포를 만들려면 전기천공이라는 과정이 필요합니다. 이는 전기 펄스를 사용하여 세포에 변화를 도입하지만 세포에 손상을 주고 대규모 적용에 적합하지 않습니다. 이를 위해 연구진은 바이러스를 이용해 유전 물질을 CAR-T 세포에 전달함으로써 CUL5 의 활동을 부분적으로 감소시키는 새로운 접근법을 개발했습니다 . T 림프구는 전기 천공의 영향을 받지 않았기 때문에 형질 전환 후에도 건강을 유지했습니다.

이 연구 결과는 암 치료의 효과를 개선하는 새로운 방법을 제시하며, 림프종이나 백혈병과 같은 혈액암을 치료하는 데 CAR-T 세포 치료법을 사용할 가능성을 높입니다. 개량된 CAR-T 세포는 종양과 더 잘 싸울 수 있을 뿐만 아니라, 신체 내에서 장시간 활성 상태를 유지하여 암 재발 위험을 줄여줍니다. 연구자들은 현재 동일한 유전자 변형 접근법을 다른 유형의 암, 특히 고형 종양을 치료하는 데 사용할 수 있는지 여부를 조사하고 있으나, 현재 방법으로 이러한 종양을 치료하는 것은 여전히 ​​어려운 문제입니다.

요약하면, 이 연구는 유비퀴틴 시스템에서 CUL5를 표적으로 삼는 것이 CAR-T 세포의 효과기 기능을 향상시키고, 이를 통해 면역 치료의 효능을 개선할 수 있음을 보여줍니다. 이 획기적인 발견은 미래의 암 치료에 새로운 희망을 제공합니다.

Adachi, Y., Terakura, S., Osaki, M. et al. Cullin-5 deficiency promotes chimeric antigen receptor T cell effector functions potentially via the modulation of JAK/STAT signaling pathway. Nat Commun 15, 10376 (2024). doi：10.1038/s41467-024-54794-x

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